海洋药物研究发展现状及未来趋势分析 海洋药物研究发展现状与未来趋势分析 药物分析网“海洋药物研究经历近半个世纪的探索和发展，已经获得了许多 宝贵的经验积累和丰富的研究资料，特别是近年来生物技术的迅猛发 展，为海洋药物开发提供了新的研究方法、研究思路和发展方向。现 代的化学研究方法与多种生物技术越来越紧密地结合，已成为当今海 洋药物研究发展的主流，并且是今后数十年海洋药物研究的主要趋 势。（一）海洋生物活性成分的研究1、海洋天然活性成分的发现海洋天然活性成分的研究是海洋药物开发的基础和源泉。海洋生 物种类繁多，存在着许多特殊的次生代谢产物。然而，目前对海洋生 物中活性成分的发现还仅仅处在开始阶段，经过较系统的化学成分研 究的海洋生物还不到总数的1%，还有大量海洋生物有待于进行系统 的化学成分研究和活性筛选。研究重点主要集中在无脊椎动物等低等 的海洋生物。海洋天然活性成分往往具有复杂的化学结构而且含量极 低，建立快速、微量的提取分离和结构测定方法以与应用多靶点的生 物筛选技术发现新的生物活性成分是当前科学家面临的挑战。2、海洋天然活性成分的结构优化从海洋生物中发现的大量活性天然成分，有的可以直接进入新药的研究开发，但有的活性成分存在着活性较低或毒性较大等问题。因 此，需要将这些活性成分作为先导化合物进一步进行结构优化，如结 构修饰和结构改造，以期获得活性更高、毒性更小的新的化学成分。3、解决药源问题不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困难，限制了该化合 物进行临床研究和产业化。寻找经济的、人工的、对环境无破坏的药 源已成为海洋药物开发的紧迫课题。采用化学合成的方法进行化合物 的全合成是解决药源问题的一个重要手段，已有不少海洋活性天然产 物实现了全合成，如草苔虫内酯1和海鞘素B均已成功地进行了全合 成，由于不少成分结构非常复杂，要进行全合成，难度大、成本高， 不易形成产业化。采用人工养殖或模拟天然条件进行室内繁殖研究， 美国斯坦福大学已成功进行了草苔虫实验室繁殖研究。运用组织细胞 培养和功能基因科隆表达也是解决药源问题的一个新的发展方向，许 多科学家正在进行这方面的有益的探索和深入研究，这些生物技术的 应用必将为生物资源开发展现广阔的前景。（二）发掘新的海洋生物资源海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境 的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。发掘 新的海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。1、海洋微生物资源海洋微生物种类高达100万种以上，其次生代谢产物的多样性也 是陆生微生物无法比拟的。但能人工培养的海洋微生物只有几千种， 不到总数的1%；目前为止，以分离代谢产物为目的而被分离培养的 海洋微生物就更少。由于微生物可以经发酵工程大量获得发酵产物， 药源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物 质的真正产生者，具有重要的研究价值。2、海洋罕见的生物资源生长在深海、极地以与人迹罕至的海岛上的海洋动植物，含有某 些特殊的化学成分和功能基因。在水深6000米以下的海底，曾发现 具有特殊的生理功能的大型海洋蠕虫。在水温90摄氏度的海水中仍 有细菌存活。对这些生物的研究将成为一个新的方向。3、海洋生物基因资源海洋生物活性代谢产物是由单个基因或基因组编码、调控和表达 获得的。获得这些基因预示可获得这些化合物。开展海洋药用基因资 源的研究对研究开发新的海洋药物将有着十分重大的意义。(1) 海洋动植物基因资源：活性物质的功能基因，如活性肽、 活性蛋白等。(2) 海洋微生物基因资源：海洋环境微生物基因与海洋共生微 生物基因。4、海洋天然产物资源海洋天然产物历经数十年的研究，已经积累了相当丰富的研究资 料，为海洋药物的开发提供了科学依据。（1）对已获得的上万种海洋天然产物进行多靶点和新模型的筛 选，发现新的活性。（2）对已获得的海洋天然产物进行结构修饰或结构改造。（3）采用组合化学或生物合成技术，衍生更多的新的化合物， 从中筛选出新的活性成分。5、海洋中药资源海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，是一种民间长期用药 经验的总结。历代本草中经现代临床实践证明疗效确切的海洋药物有 110多种，是寻找先导化合物和开发海洋药物的重要资源。从海洋中 药中开发新药具有针对性强、见效快、周期短等特点。（三）构建新的生物筛选技术（1）以酶、受体作为靶点的高通量筛选。（2）以蛋白质组学为基础，借助核磁共振、质谱、基因数据库、 高柱端识别等技术，全面揭示化合物的生物学作用机制。（四）开展海洋化学生态学研究海洋化学生态学是结合海洋天然产物化学和生态学方法，探讨海 洋生物化学防御机制、追踪活性天然产物的生物源头与其生态学作 用，揭示海洋生态系统的化学本质。研究海洋生态环境中活性化学物 质在生物间的信息传递方式、化学防御机制、生物间的相互关系以与 食物链关系等，从生态的宏观角度探讨生物活性物质的作用机制。目前，在海洋药物的开发研究领域走在前列的是美国、日本等科 技发达国家，在我国，对海洋药物的研究尚是一个方兴未艾的领域。仅以科研经费的投入便可看出美国等发达国家对海洋药物研究 的重视：美国国家研究委员会和国立癌症研究所每年用于海洋药物开 发研究的经费各为5000千多万美元；近年来，美国健康研究院（NIH） 的海洋药物资金增长幅度已达11%以上，与合成药、植物药基本持 平。日本海洋生物技术研究院与日本海洋科学和技术中心每年用于海 洋药物开发研究的经费约为1亿多美元；欧共体海洋科学和技术计划 每年用于海洋药物开发研究的经费约为1亿多美元。海洋药物的研究 和开发已向产业化发展，世界海洋生物总产值1969年为130亿美元， 1982年为3400亿美元，1992年为6700亿美元，2000年约达1. 5 万亿美元。我国的海洋天然产物研究起始于上世纪70年代，至今已有30多 年的历史。曾陇梅等学者对我国南海的珊瑚类动物进行了较系统的化 学成分研究，1985年发现具有双十四元环的新型四萜。上世纪90年 代以后，海洋天然产物的研究获得了迅猛发展，对我国海洋中的海绵、 珊瑚、棘皮类动物、草苔虫、海藻与海洋微生物进行了广泛的研究。 迄今已研究的海洋生物估计约有500多种，申请获得的发明专利约 50余件，并有多种海洋药物获得新药证书或进入临床研究。海洋天 然产物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技术的研究成为我国海洋 药物研究的四大特点。随着海洋药物的快速发展，许多省市和的重点 院校均成立了相应的海洋药物研究机构和学术团体，每年均召开各种 类型的海洋药物学术研讨会。国家自然科学基金、国家“863”高技 术研究发展基金以与各省市的重点基金都逐年加大了对海洋药物的 资助。有的院校建立了海洋药物专业，培养海洋药物的专业人才。现 已在全国逐步形成了一个集教学、科研、生产为一体的较系统的海洋 药物发展体系。海洋药物的研究事业正方兴未艾，这使得这类研究在 我国的药学研究和生物技术研究领域占有越来越显著的地位。有关资料显示，我国目前已有6种海洋药物获国家批准上市：藻 酸双酯钠、甘糖酯、河豚毒素、角鲨烯、多烯康、烟酸甘露醇等；另 有10种获健字号的海洋保健品。我国正在开发的抗肿瘤海洋药物有 6一硫酸软骨素、海洋宝胶囊、脱漠海兔毒素、海鞘素A （B、C）、扭 曲肉芝酯、刺参多糖钾注射液和膜海鞘素等药物，但其长期疗效还有 待于进一步观察评价。此外，尚有多个拟申报一类新药的产品进入临 床研究，如新型抗艾滋病海洋药物“911”、抗心脑血管疾病药物“D 一聚甘酯”和“916”等，国家二类新药治疗肾衰药物“肾海康”等。目前，海洋药物研究的9个重点领域是：1、海洋抗癌药物研究海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家 预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中 至少有10%具有抗肿瘤活性。美国每年有1500个海洋产物被分离出 来，1%具有抗癌活性。目前至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临 床或临床前研究阶段。扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用 于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分， 将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。2、海洋心脑血管药物研究目前已研究出多种药物可有效预防和治疗心脑血管疾病，如高度 不饱和脂肪酸，具有抑制血栓形成和扩张血管的作用，现已有多种制 剂用于临床。50多种海洋生物毒素，不仅有强心作用，而且有很强 的降压作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究较多。此外，还有 藻酸酯钠类、螺旋藻类，后者对于高血脂和动脉粥样硬化有良好的预 防和辅助治疗作用。3、海洋抗菌、抗病毒药物研究与海洋动植物共生的微生物是一种丰富的抗菌资源，日本学者发 现约27%的海洋微生物具有抗菌活性。4、海洋消化系统药物研究如多棘海盘车中分离的海星皂甙与罗氏海盘车中提取的总皂甙 均能治疗胃溃疡，后者对胃溃疡的愈合作用强于甲氤咪胍，壳聚糖的 羧甲基衍生物，商品名为“胃可安”胶囊，治疗胃溃疡疗效确切，治 愈率高，已进入临床研究。大连中药厂配合中药制成“海洋胃药”应 用于临床已取得较好效果。5、海洋消炎镇痛药物研究从海洋天然产物中分离的最引人注目的活性成分是manoalide， 它是磷酸酯酶A2抑制剂，在上世纪80年代中期它已被作为一个典型 的抗炎剂在临床试用。6、海洋泌尿系统药物研究褐藻多糖硫酸酯是一种水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防 血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞与抗肿瘤等作用，临床用于治 疗心脏、肾血管病，特别对改善肾功能，提高肾赃对肌酐的清除率尤 为明显，在国内外首先用于治疗慢性肾衰，挽救尿毒症患者有明显疗 效，且无毒副作用。现已按国家二类新药获准进入临床研究，商品名 为“肾海康”。7、海洋免役调节作用药物研究海洋天然产物是免疫调节剂的重要来源。具有免疫调节活性的角 叉藻聚糖，是来自大型海藻的硫酸化多糖的一大类成分，被广泛用于 肾移植的免疫抑制剂和细胞应答的修饰剂。8、其他海洋药物研究其他如神经系统药物、抗过敏药物等研究亦取得较大成果。海洋 是新种属微生物的生存繁衍地，从众多的新种属微生物中，可以培养 出一系列高效的抗菌药物，如来源于多种链霉菌的Teleocidin即为 一种强抗菌药物。海洋毒素是海洋生物研究进展最为迅速的领域，多 数海洋毒素具有独特的化学结构。由于许多高毒性的毒素是以针对生 物神经系统或心血管系统的高特异性作用为基础，因此，这些毒素与 其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物的重要导向化合物 和线索，也可作为寻找新农药的基础。现已发现的海洋毒素其化学结 构大致可分为：聚醚类化合物、含氮化合物、溶血糖脂类、记忆丧失 性氨基酸贝毒、酯溶性酚类和含磷化合设物。9、海洋功能食品的研究开发功能食品被誉为“21世纪食品”，代表了当代食品发展的新潮流。 功能食品的生理调节功能是因为它含有各种各样的生理活性物质，这 种生物活性物质是陆生生物不可比较的。如何利用海洋生物中的活性 成分进行深加工，制成风味独特和保健功效显著的海洋功能食品，是 当前的一个重要开发研究领域。其中包括牛磺酸、鱼油不饱和脂肪酸 和磷脂、甲壳素和壳聚糖、活性多糖、维生素、膳食纤维、矿物元素 等。海洋功能食品发展趋势是针对常见病、多发病和疑难病的不同人 群，运用多学科的现代高新技术方法，尽可能保留海洋生物的天然特 点和营养成分，研究开发高技术含量、高功能、高效益的海洋功能食 品新品种。海洋：药物研发新领域文章来源：中国生物技术信息网“面对科技革命和经济全球化浪潮，如何立足于我国丰富的海洋 生物资源和科研水平，形成自主开发海洋药物的科研体系和促进科技 成果产业化，是目前从事海洋药物研究的科学家们面临的首要问题。” 第二军医大学药学院海洋药物研究中心主任易杨华教