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肿瘤分子靶向治疗2 1世纪抗癌新曙光一一分子靶向治疗,分子靶向治疗是现在肿瘤治疗领域的突破性和革命性的发展,代表了肿瘤生物治疗目前的最新的发展方向。靶向治疗分为三个层次,器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶 向治疗中特异性的最高层次,它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子,一 个核苷酸的片段,或者一个基因产物进行治疗。肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分 子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性 (或相对特异的) 结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接 治疗或导向治疗目的的一类疗法1。分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗,相对于手术、放化疗三大传统治 疗手段更具有“治本”功效。分子靶向治疗具有较好的分子选择性,能高效并选 择性地杀伤肿瘤细胞,减少对正常组织的损伤,而这正是传统化疗药物治疗难以 实现的临床目标(表 1)。表 1 分子靶向药与传统化疗药的比较传统化疗药分子靶向约作用靶点选择特异性治疗效果 不良反应DNA、RNA或蛋白质差 差别很大消化道和造血系统特定蛋白分子、核苷酸片段强效果明显少有,但有独特反应分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于 20 世纪 80 年代以来的重大进 展,主要是:对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解;DNA 重组技术的进展;杂交瘤技术的广泛应用;体外大容量细胞培养技术;计算机控 制的生产工艺和纯化等。特别是 2000 年人类基因组计划的突破, 成为分子水平 上理解机体器官以及分析与操纵分子DNA的又一座新里程碑,与之相发展并衍 生一系列现代生物技术前沿:基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术 和生物芯片技术。除此之外,计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了 分子靶向治疗新药研究进程。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某 些NHL,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来,美国FDA批准已用 于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种,并取得了极好的社会与经济效益。 肿瘤分子靶向治疗策略1.寻找新的分子靶点寻找可供治疗干预的分子靶点,其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生 化与分子差异。随着基因组学和蛋白组学研究的发展,将不断涌现出新的分子靶 点,为肿瘤分子靶向药物的研究提供理论依据。这些靶点包括癌基因、抑癌基因、 生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路,法尼基蛋白 转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、 组蛋白去乙酰化酶等, 其活性在肿瘤组织都有所变化,是抗癌药物的筛选的目 标靶点(表 2,图 1)。表 2.分子靶点按作用机制的尝试分类:作用的主要环节作用机制或靶点代表药物细胞增殖抑制CDK,cyclin活性HMK1275细胞凋亡Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAILG3139,Forminivirson/信号转导通路PKCISIS 3521, SCH66336, LY317615Ras途 径EGFR, PDGFR等ZD1839, STI571,0SI-774,trastuzuma braf kinaseBAY 43-9006, ISIS 5132MAPKR115777, BAY 43-9006血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin,Endostatin肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat肿瘤耐药P-gPXR9576MRP, LRP,GST,PKC,Topoll 等致病基因抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸,SiRNA修复、去除致病基因同源重组、基因敲除其他端粒及端粒酶、DNA拓扑异构 酶、泛素化途径调控因子2.设计理想的靶向抗肿瘤药物开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑:(1)与靶分子高 特异结合;(2)与靶分子结合时呈高亲合力;(3)分子量小的靶向分子更容易在 瘤组织内通透;(4)稳定的分子化学结构,有利用于延长药物在体内的半衰期; (5)与治疗对象有生物同源性,最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。同时, 还应与新技术、新方法结合,不断地完善分子靶向抗肿瘤药。3. 分子靶向治疗前的寻靶工作分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)等Therapeinic responsesTissue environmentDNA damage RadiationGrowth ucto recepr&rs OncogenesGADD4SMT-MMP uPA Irrtegrins C044图 1. 部分靶点作用机制 技术正确的寻找分子靶标,根据其结果筛选合适的靶向药物。每一个分子靶向 药 物都是针对一个异常的肿瘤靶点分子,由于肿瘤的复杂性,并不是同一种肿瘤必 然都有同样的相应异常的靶点,相反不同肿瘤可能有相同异常靶点,必须先检测 后治疗,做到“有的放矢”。4. 个体化治疗所谓个体化治疗,就是要根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活 质量和病人自己的愿望和肿瘤的异质性(heterogeneity)来设计具体的多学科综 合治疗方案。使用分子靶向药物的个体化治疗的几点补充:(1)按每一例患者的 基因序列和蛋白质功能信息, 确定与肿瘤发生、发展密切相关的分子靶点, 选择 对该患者的最佳分子靶向药物 ; (2) 与循证医学相结合精心设计和优化治疗方 案:由于分子靶向药物的年轻,没有足够的临床经验积累,所以更应与循证医学 结合,寻找疗效最佳的、与患者的具体情况相符病案来选择剂量、给药途径等; (3) 综合治疗是关键:由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态,并不根治 肿瘤,这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法,取长补短,用综合治疗提高 疗效与患者的生活质量。5. 科学地评价分子靶向治疗的疗效,进一步指导临床用药在完成一定疗程后,目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检 查方法评价疗效与预后,而近几年内发展起来的体内分子成像则是一种更进一步 微观评价疗效的新技术,它可以检测癌前病变分子异常、细胞生长动力学、血管 生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变,这种成像手段若与分子靶向治疗等新 型靶向技术相结合,可在肿瘤的表型产生之前进行疗效评估。应以延长肿瘤患者 生存期和提高生活质量为金标准,利用上述这些检测技术的检测结果,不断调整 和探索更趋合理的剂量、程序和组合。肿瘤分子靶向药物分子靶向治疗药物按药物本身性质特点主要分两类,单克隆抗体和小分子化 合物,单抗类分子靶向药物常用的有:Rituximab(美罗华)、Hercepti n (贺赛汀)、 IMC-C225 (Erbitux)和 Avastin 等;小分子化合物常用的有:Glivec(STI571,格 列卫)、ZD1839(lressa)、OSI774 (Tarceva)等。分子靶向治疗药物也可按其作 用靶点分类,如表 3。表3按靶点分类的部分肿瘤分子靶向治疗药物TargetAgen t#TrialsTarget#Trials#TrialsAngiogenesiEndostatin3EGFR/ZD1839approvedsZD64741HER2OSI-774approvedPTK7871cetuximabapprovedSU66683MAB2251SU54163EMD72001BevacizumabapprovedEKB5691SU112481RG838521BCL-2G31392trastuzumabapprovedFarnesylBMS-2146622PKI1661transferaseR1157773GW5720162L778,1232MMPBAY 12-95663SCH663363Marimastat3PKCISIS 35212COL-31SCH663361BMS-2752913LY3176151Neovastat3DNA MTaseMG982mTORCCI-7791raf kinaseBAY 43-90063MEKCI-10402ISIS 513231. 单克隆抗体:分子靶向治疗单克隆抗体药物一般包括非结合型单抗和结合 型单抗。结合型单抗,或称免疫偶联物(immunoconjugate),由单抗与“弹头” 药物两部分构成。可用作“弹头”的物质主要有 3 类,即放射性核素、药物和毒 素,与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素Mylotarg 是由抗CD33分子的单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin连接的偶联物,在抗肿瘤 单抗药物中, 是第一个于 2000年获批准上市的药物与单抗偶联物。2002 年 2 月 Zevali n在美国获批准,是第1个上市的放射免疫偶联物。Mylotarg与Zevalin 的研究与开发表明, 单抗偶联物可以作为一种技术平台, 即利用特定的“弹头”药 物分别与不同的单抗进行连接, 制备一系列靶向性各异的单抗药物。1.1 Rituximab(美罗华)Rituximab是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗,通过与B细胞及B淋巴瘤细胞上 表达的 CD20 抗原结合,经 ADCC、 CDC 等途径发挥抗肿瘤作用。 1997 年 11 月美 国FDA批准Rituximab用于某些复发、难治、CD20阳性B细胞性NHL。Rituximab 在治疗各类NHL均显示出一定的疗效,与CHOP、MCP等化疗方案联合应用时疗效 更加显著3-5。对CLL6及毛细胞性白血病7, Rituximab也显示出一定的临 床疗效。总体上讲,使用 Rituximab 是相对安全低毒,但其发生最严重的肿瘤细 胞快速溶解综合征的毒性反应的几率是 10% 8。1.2 Hercepti n( Trastuzumab,贺赛汀)Herceptin 是一种针对 HER-2/neu 原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗,能特异地作 用于 HER-2 受体过度表达的乳腺癌细胞。 1998 年 9 月美国 FDA 批准上市,是第 一个以癌基因为靶的 HER-2 阳性乳腺癌转移患者的治疗药物, 与紫杉醇联用,可 作为 HER-2/neu 过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治 疗方案。单药可作为紫杉醇、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治 疗方案9。无论是联合用药或是单药,均取得了明显疗效。一项重要的III期临 床联合试验验证了 Herceptin 联合阿霉素、紫杉醇较单用化疗疗效有明显提高 10。有许多临床试验报道了采用 Herceptin 联合化疗药治疗肺癌、膀胱癌和食 道癌等其他恶性肿瘤也有效。 Herceptin 主要的毒副作用是发热和寒战和有一定 的心脏毒性,因此,不提倡与蒽环类药物同时应用11。1.3 cetuximab (IMC-C225, Erbitux)cetuximab是抗EGFR人/鼠嵌合lgG(1)单克隆抗体,和EGFR的细胞外配体直接 结合,抑制肿廇的生长,并与化疗、
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