济宁众和医院冠状动脉支架内再狭窄的防治进展济宁众和医院摘要：冠状动脉内支架植入术已经成为冠心病治疗的主要手段，但支 架植入术后仍有20%-30%的患者发生再狭窄，支架内再狭窄已经成 为当今心血管科医生广泛关注的问题之一一O近几年来随着基础研究和 临床研究的不断深入，人对冠状动脉支架内在狭窄的发生机制有了更 深刻的认识，目前认为支架内在狭窄是机体对损伤的一种过度的愈合 反应，包括支架内急性、亚急性血栓形成、新生内膜组织过度增生、 血管重塑。针对在狭窄的发生机制，一些新的防治措施已经或将要应 用于临床如：抗凝和抗血小板、全反式维甲酸、通心络、药物涂层支 架、内皮细胞种植支架、内皮前体细胞捕捉支架、血管内近距离放射 治疗、基因治疗等。本文就支架内再狭窄的防治进展做一综述。关键词：冠状动脉内支架植入术支架内再狭窄 防治冠心病因有较高的病死率和致残率，已经成为危害人类健康的重 大疾病之一。于20世纪80年代中期应用于临床的冠状动脉支架植入 术，已经成为治疗冠心病的主要手段。由于其急性期疗效肯定，操作 相对简单,与单纯PTCA相比对复杂病变效果好,且降低了再狭窄率， 故已广泛应用于临床。但是支架植入术后仍有20%-30%的患者发生 支架内再狭窄(In-stent restenosis,ISR)，其中一部分患者将再次出 现心绞痛，甚至心肌梗死而影响患者的预后。一项资料表明，在美国 一年内就有约15万ISR发生。因此，解决ISR问题以成为当今心济宁众和医院血管内科学领域令人广泛关注的问题之一。近年来，人们对ISR发生 的机制、影响因素以及防治措施进行了深入的研究，如药物治疗、血 管内近距离放疗、涂层支架以及基因治疗等。本文将对ISR的防治进 展做一综述。1. ISR的发生机制：目前认为ISR是机体对损伤的一种过度的愈合 反应，包括支架内急性、亚急性血栓形成、新生内膜组织过度增生、 血管重塑。更多的资料显示新生内膜组织过度增生在ISR的发生过程 中起着更重要的作用。在支架植入过程中血管内皮细胞受损，胶原组 织暴露，引起血小板聚集和血栓形成；动脉粥样硬化（AS）斑块破 裂，脂质暴露，支架的慢性刺激等这些因素引起血管局部炎性细胞浸 润，氧自由基产生，细胞因子（成纤维细胞生长因子、血小板源性生 长因子、转移生长因子B等）大量生成；内皮素（ET）生成增多， 一氧化氮（NO）、肝素、前列环素等分泌减少等，这些因素综合作用， 导致血管平滑肌细胞（VSMC）过度增殖并向内膜下迁移，以及合成 大量细胞外基质使血管内膜增厚，管腔狭窄（新生的血管内膜主要由 VSMC和细胞外基质组成）3, 4, 5。采取有效措施，阻止冠状动脉内 支架植入后的病理生理改变，如抑制血栓形成、改善内皮功能、抑制 新生内膜过度增生，成为ISR防治的重要途径。2. ISR的防治措施：2.1药物治疗：2.11抗凝、抗血小板：目前抗凝、抗血小板治疗已列入经皮冠状动 脉介入治疗的常规用药。常用的药品有肝素、低分子肝素、阿司匹林、济宁众和医院塞氯匹啶、氯比格雷以及血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂Abeiximab等，这些药物的应用有效预防了支架术后急性以及亚急性 血栓形成。但对于中晚期ISR的防治未能获得理想的效果。2.1.2血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB)、他汀类药物、卡维地洛：血管内皮损伤、内皮功能障碍是VSMC增殖和迁移的始动环节，而ACEI、ARB、他汀类药物在理论上有 保护血管内皮，促进血管内皮细胞功能完整，抑制VSMC增殖，故可 用于ISR的防治，但在临床应用中效果不甚满意7。卡维地洛为非选 择性0受体阻滞剂兼有a受体阻滞作用，且有抗氧化、抗自由基、抑 制VSMC增殖的作用。国内研究发现卡维地洛能抑制血管成形术后新 生内膜形成，减轻ISR8,讥 但样本较少，尚需要大样本临床研究的 支持。2.1.3 全反式维甲酸(all-trans retinois acid, ATRA)： ATRA 是 一种具有广泛生物学效应的维生素A类衍生物。ATRA通过促进VSMC 的分化、抑制VSMC增殖周期、抑制血管紧张素11(Angll)诱导的 VSMC的增殖、促进新生内膜中VSMC的凋亡、加速损伤血管局部功能 恢复性内皮再生等途径抑制VSMC的增殖。研究表明，体外ATRA可抑 制生长因子刺激的VSMC的增殖，促进VSMC分化，抑制培养的人动脉 VSMC迁移，促进内皮细胞增殖，增加弹力纤维合成，抑制胶原合成， 刺激成纤维细胞合成基质金属蛋白酶抑制物(TIMPs)，动物模型观察 到ATRA可抑制损伤动脉新生内膜的形成，促进有益的血管重塑，促 进内皮再生及功能恢复ioo目前ATRA的研究仍再进行中，也许在不济宁众和医院久的将来，ATRA有可能会成为临床防治ISR的有效药物。2.1.4中药：国内有学者研究发现葛根素有抑制VSMC增殖和促进凋 亡的作用11，但同类研究较少，且缺乏大量临床资料证明其防治ISR 的有效性。目前对通心络的研究较多，实验研究发现通心络可以改善 血管内皮功能、抑制VSMC增殖、抑制VSMC由收缩型向合成型转变， 从而达到防治ISR的目的。现在关于通心络胶囊的研究在如火如荼的 进行，希望在不久的将来中药能够在防治ISR中独放异彩12, 13。2.2药物涂层支架：进入21世纪，药物涂层支架的临床应用，为防 治ISR揭开了一线曙光，被认为是冠心病介入治疗的里程碑。药物涂 层支架是在植入支架的同时进行局部药物释放，取得最佳的局部治疗 效果又不引起全身的药物毒性反应14。目前倍受关注并证实有效的是 雷帕酶素和紫杉醇涂层支架。2.2.1雷帕酶素涂层支架(Cypher Cordis):雷帕酶素是一种免疫抑制药物，主要作用于VSMC有丝分裂的G后期，使细胞返回静止期，1但不杀死细胞15，从而达到抑制VSMC增殖的目的。动物实验表明， 雷帕酶素涂层支架较普通支架减少30%-50%的新生内膜16。大量临床 试验如：Sousa等主持的Cypher支架防治血管再狭窄的临床试验、 RAVEL试验、SIRIUS试验、Degertekin等的Cypher支架对ISR的治 疗研究等，均证明Cypher支架预防ISR以及治疗ISR有显著效果， 但其长期疗效以及安全性仍需深入的总结观察。2.2.2紫杉醇涂层支架(TAXUS Cordis)：紫杉醇作为免疫抑制药物，主要作用于VSMC有丝分裂的G-M前，具有细胞毒作用，可使细胞发2济宁众和医院生凋亡，而抑制VSMC的增殖和迁移。多中心临床试验研究显示TAXUS 支架可有效降低单支简单病变的ISR，但对多支复杂病变以及重叠植 入TAXUS支架的远期效果和安全性尚需要更多的临床资料证实17。2.3内皮细胞种植支架：内皮细胞损伤作为VSMC增殖、迁移的始动 因素，已越来越多的受到重视。近年，一些学者致力于加速受损内膜 修复的途径来实现防治ISR的目的，由此内皮细胞种植支架以及新近 研制的内皮前体细胞捕捉支架得以问世。内皮细胞种植支架是把内皮 细胞种植于支架，利用支架来携带内皮细胞，移植于受损血管局部以 此来减轻和修复冠脉介入治疗时的内皮细胞损伤，从而达到防治ISR 的目的。目前动物实验和体外试验证实其有效，但尚无临床研究资料 18。依据抗原-抗体结合原理，将支架包被CD34或AC133抗体，这种 支架称为抗体包被支架，支架植入血管后，可以通过抗原-抗体结合“自动捕捉”血液中的内皮前体细胞，使之附着在支架上，又称为内 皮前体细胞捕捉支架。目前CD34抗体包被支架已经通过临床前试验， 研究显示该技术安全可行，能使再狭窄率降低33%，正在进行的HEALING I和HEALINGII研究将进一步评价其安全性和临床疗效。 2.4新型可降解支架：为可降解的生物聚合物支架，可以避免金属支 架表面所带负电荷吸引引起血小板聚集，并减少支架对血管内膜的长 期刺激，从而达到降低ISR率，目前仍处于动物实验阶段，尚未应用 到临床。2.5血管内近距离放射治疗(Brachytherapy,BT)：放射治疗产生的 电离辐射可抑制VSMC增殖、抑制新生内膜形成、促进VSMC凋亡以及济宁众和医院抑制血管负性重塑，动物实验和初步的临床试验均证实了射线照射治 疗的有效性和可行性20。临床使用的放射源主要有Y源和0源。与 0 -射线相比Y -射线的防护和安全问题较大。BT也存在并发症，如 边缘效应、放射治疗后晚期血栓形成、动脉瘤或假性动脉瘤等。目前 采用放射源完全覆盖血管损伤段、加强以及延长抗血小板治疗、应用 适当的照射剂量等来降低上述并发症。最近我国学者报道：切割球囊 成形术与经皮腔内0 -射线放射疗法相结合治疗ISR取得了显著效 果，明显降低了靶血管再次成形率和主要不良心血管事件发生率21。 2.6基因治疗：基因治疗是将所需基因转移到受损血管局部，预期达 到抑制VSMC增殖和迁移、抑制血栓形成、改善血管内皮功能，从而 达到防治ISR的目的悶。血管内皮生长因子(VEGF)基因预防再狭窄的 动物实验证明VEGF基因能够抑制球囊损伤后再狭窄的形成，但临床 研究没有观察到VEGF基因防治再狭窄预期的良好效果，尚需进一步 的研究阴。另有研究表明，球囊损伤后VSMC中c-myc原癌基因活化， 并出现扩增、高表达，触发和调控VSMC增殖和迁移，用球囊导管在 体导入c-myc反义寡核苷酸(ASODN)可抑制VSMC增殖。我国学者研 究发现c-myc反义寡核苷酸涂层支架局部植入给药可抑制家兔颈动 脉球囊损伤后的VSMC增殖，诱导VSMC凋亡24。目前基因治疗研究方 兴未艾，我们有理由相信在不久的将来，基因治疗可能会成为防治 ISR的重要手段。3. 结语：近几年来，药物涂层支架、血管内近距离放射治疗、内皮细胞种济宁众和医院植支架、内皮细胞捕捉支架、基因治疗以及口服药物的研究为防治ISR带来了希望。我们相信随着基础医学、临床医学以及相关学科研 究的不断深入，ISR这个心血管领域倍受关注的难题终将会被解决， 人类健康事业将进一步向前发展。