靶向治疗药物让晚期肾癌放慢脚步 12月FA正式批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌，从此晚期肾癌的治疗进入分子靶向治疗时代。到目前为止，美国食品药物管理局(D)批准的可用于治疗mCC的分子靶向药物重要有9种:舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、贝伐单抗、替西罗莫司、依维莫司、阿西替尼、nvouab单抗和卡博替尼等；这9种靶向药物中有舒尼替尼、索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼4种在中国已上市。对于国内的患者应当对上述4种药物疗效副作用、靶向药物治疗的基本原则有所理解，与您的主治医生一起选择适合自己的靶向药物，争取达到最佳的治疗效果。靶向治疗时代,肾癌患者的生存时间已得到明显提高。肾细胞癌占肾癌的比例最大（85%)，而此类肾癌对老式的化疗和放疗都不敏感，以往的细胞因子治疗的缓和率也只能达到5%-15%,因此,中国肾癌诊治指南推荐，透明细胞型的晚期肾细胞癌首选靶向治疗。一、靶向治疗药物机理靶向治疗和化疗作用机理完全不同样。化疗药通过干扰细胞的生物周期,杀死肿瘤细胞;但是靶向药物，阻断肾癌细胞生长的核心通路,常用的有作用于VEGF通路的TKI类药物以及作用于TR通路的靶向药物。TI类药物可阻断肿瘤细胞的血液、营养供应，而通路克制药物在阻断肿瘤血供的同步，还会干扰其代谢功能,克制肿瘤增殖、营养代谢以及细胞血管生成,使肿瘤停止生长或速度明显减缓。作用机理是控制肿瘤的生长,而不是直接杀死它,它是让肾癌放慢脚步!由于肿瘤长得比正常组织快，会逐渐蔓延到全身各处，直至吞噬生命。而肾癌的靶向药物,作用是克制肿瘤血管生成，肿瘤想长得快、长得猛，需要有比正常组织更好的营养供应;这种营养是通过血管提供的，在靶向药的作用下，新生血管没有了，或者已经长好的血管闭塞了；肿瘤没了营养，生长就会停滞,有的也许缩小,很少数甚至最后消失了。总的来说,靶向治疗的作用机理不在杀伤，而是在克制。医患双方都但愿肿瘤可以治没了,但靶向治疗多数状况下做不到这一点,只能让肿瘤不再生长,让它变成一种慢性病。就像高血压、糖尿病不能治好,但是可以通过药物长期控制，减少疾病对生命的威胁,靶向治疗对肾癌来讲，也是这样的意义。二、晚期肾癌靶向治疗推荐在国外的治疗指南中,索坦、多吉美多数被推荐为晚期肾癌一线治疗，而阿昔替尼及依维莫司被推荐为二线治疗。美国NN肾癌指南对复发或无法切除的期肾癌(透明细胞为主型）,将索坦推荐为一线治疗,其证据水平为l类证据；对特定的透明细胞多吉美推荐为一线治疗,其证据水平为2类证据；将依维莫司、阿昔替尼、多吉美推荐为二线治疗。对于非透明细胞为主型，推荐依维莫司、多吉美、索坦为一线治疗,其证据水平为2类证据。对于临床一线的富有经验的医生，一般来说除了从肿瘤的病理类型、药物的疗效副作用考虑外,还要结合患者合并症等方面来综合考虑，在获得疗效的同步,尽量避免减少药物副作用对患者生活质量的影响。例如于甲状腺功能紊乱、LVEF明显下降、慢性心脏疾病(慢性心衰、冠心病等)、严重高血压未控制等舒尼替尼应慎用；索拉非尼引起的手足皮肤反映和胃肠道毒副反映发生率高,不合用慢性消化道疾病的患者;对于肺功能较差、肺炎或其她活动性感染者,依维莫司贝应慎用。总之,靶向治疗是目前治疗晚期肾癌最有效的措施；选择靶向药物时要综合考虑药物的疗效副作用、肿瘤的病理类型危险限度及患者合并症等诸多方面,才干实现治疗的个体化、患者受益的最大化。其中,需要强调的一点，靶向药物治疗是复杂的,循证的、不断发展的，对于每个个体,要具体问题具体分析。三、靶向治疗药物常用不良反映及解决方1.皮肤毒性：针对EG的分子靶向药物比较常用的不良反映就是皮肤毒性,涉及手足皮肤反映(HFSR）和皮疹。HFSR一般发生于治疗初期,一般在用药后2周时最为严重,此后会逐渐减轻,疼痛感一般在治疗至第7周时会有明显的减轻甚至消失,随着治疗时间的延长,HFS发生率也随之减少。如果症状较轻,可涂抹保湿剂、注意防护，穿软底鞋避免按压，并合适做某些足部护理；如果症状明显需要征询皮肤科医生，症状较重需要与主治医师讨论减药甚至停药事宜。2 胃肠道毒性：腹泻及消化道不适，涉及味觉变化、口干、恶心、呕吐和消化不良、厌食等，也是靶向药物治疗后常用的不良反映,一般不需要减低剂量或中断治疗,平时注意调节饮食，合理排便,予以合适的对症药物即可控制并逆转。但如果腹泻呕吐明显影响平常生活,需要考虑停药并采用静脉补液。. 心血管毒性 （1)高血压：在开始靶向药物治疗前6周，应每周对患者进行血压监测,一旦发现血压升高,可以采用血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂和利尿剂等进行解决。目前可以总结的临床经验为:采用索拉非尼治疗后高血压多发生于用药后1周,一般随着用药持续存在，常规抗高血压药物治疗后多可控制，发生难以控制的血压升高也可通过减少剂量或停药缓和。(2) 心脏毒性:舒尼替尼引起心脏毒性的机制还不清晰,还需要更多的研究。存在冠脉疾病、严重心脏疾病和服用抗心律失常药物的患者在应用舒尼替尼时也许存在更高的心衰发生率,并也许发生心梗,因此需要密切的监控。期临床研究表白,索拉非尼的心肌缺血发生比率也较安慰剂高（2.9% 对0.4)，虽然其发生次数的绝对值都很低索拉非尼组12例(2.9%)对安慰剂组2例（0%),但在临床应用中也需要引起注意。4. 血液毒性：用药时需密切监控血液毒性，建议在每个使用周期的第天进行血液学检查。舒尼替尼引起出血率为6,索拉非尼为15%,34级出血少见。两药导致出血的机制尚不清晰,大多数的出血事件比较轻微,无需特殊解决。5 甲状腺功能紊乱：建议对接受舒尼替尼治疗的患者进行甲状腺功能监测。甲状腺不良反映也见于索拉非尼,但不常用,也很少需要甲状腺素替代治疗。6 其她不良事件:此外,在肿瘤靶向治疗中还可见到乏力、脂肪及淀粉酶增高、脱发和疼痛(口腔、腹部、骨、 关节与肌肉)等不良反映,但一般较轻，无需特殊解决。四、常用药物的疗效及副反映1索坦（舒尼替尼sunti、utet)一项多国多中心的I期随机临床实验证明了索坦替代干扰素作为晚期肾癌一线治疗的疗效。该实验入组50例晚期肾癌患者,随机接受舒尼替尼或a干扰素，重要研究终点为FS。数据显示，舒尼替尼组的中位PS明显长于a干扰素组(11 V5个月;P001）,OR也明显提高（47 V 12% ;P0.0001），O分别为26.4个月和28个月（P005）。国内索坦期临床研究表白中国人效果更优,中位PF 1.个月，中位S 3.个月。毒副作用：、级的不良反映发生率分别为手足皮肤反映6-17%,腹泻4-9,高血压8-12%,血小板减少1-2%，中性粒细胞减少15-18,心脏射血分数下降23。2索拉菲尼 (多吉美afei）索拉非尼(sofenb)治疗转移性肾癌多中心、随机对照期临床研究（TARE）显示,与安慰剂相比,索拉非尼可明显延长转移性肾癌患者中位无疾病进展生存期(rsfe urvial,PS)(5.5个月对28个月,P001)，并明显延长总生存期(overallsurvival，OS) (78个月对143个月，.0287)。最常用的、级不良反映涉及手足皮肤反映%,腹泻3，高血压,血小板减少%,中性粒细胞减少%。3 依维莫司(飞尼妥 Everlims，RA001)国外多中心随机双盲安慰剂对照II期临床研究ECOR-1,评价了依维莫司对mRCC的疗效, 成果显示，安慰剂组中位PF为9个月,依维莫司治疗组中位PFS为4.9个月,依维莫司治疗组中位P延长明显。REACT研究为来自34个国家136例VEGF/TKI治疗失败患者参与的依维莫司疗效和安全性评价研究,成果显示，依维莫司毒副作用并无明显增长,但疗效仍然保持，最常用的、级不良反映为贫血4%、口腔炎%、高血糖1%及肺炎4%。 阿昔替尼（Axitnib)在二线治疗mRC患者的AXIS研究中,阿昔替尼相对索拉非尼可明显延长转移性肾癌患者中位无疾病进展生存期PFS（.7个月对4.7个月,P0001)。最常用、级不良反映为高血压6%、手足皮肤反映5%、血小板减少,中性粒细胞减少1。五、晚期肾癌治疗的展望应当来说晚期肾癌近十年治疗获得迅猛发展,使得患者的预后获得进一步的改善，为患者带来了更多的但愿。估计随着ETE研究以及Checkae05研究的公开,将来这些药物如何进行序贯，特别是如何与P单抗为代表的免疫治疗序贯,以及筛选出各自的预测生物标记物,将会更加重要。mTR类药物是耐药后的“杀手锏”。在I一线治疗耐药后使用TOR类药物，称为晚期肾癌的序贯治疗。通过此类药物进行二线治疗,由于作用靶点不同,可有效应用于耐药的患者，进一步提高患者的生存期;若仅更换TI药物种类治疗，不仅治疗效果相对不抱负,并且由于同是KI,所导致的副作用也相似,可导致药物毒性反映进一步加重，甚至反映过重而停药。目前，国际国内各大指南均推荐依维莫司这种mTR类药物作为耐药后的原则治疗方案。TMT“三明治疗法”，延长患者生存期。在mO类药物治疗后再次使用TK进行三线治疗，称为TKI-OTK(简称TMT，又称“三明治疗法”)序贯治疗。mTO类药物也许使TK耐药的患者恢复“敏感性”,使TKI再次获得疗效；同步，由于两类药物的副作用不同,因此导致的毒性反映不会叠加,对于患者的用药安全性更有保证。这种TT疗法已获得国际上大多数医生的承认，可以明显延长晚期肾癌患者的生存期。