支气管哮喘及其用药指导 李海涛第一部分 支气管哮喘概述支气管哮喘，简称哮喘，是气道的一种慢性变态反应性炎症性疾病。气道炎症由多种炎性细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等）、气道结构细胞（如平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与。这种慢性炎症导致气道高反应性、可逆性气流受限，并引起反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。发病危险因素支气管哮喘，其发病有许多因素参与，主要包括宿主因素（遗传因素）和环境因素两个方面。 遗传因素在很多患者身上都可以体现出来，比如绝大多数患者的亲人（有血缘关系、近三代人）当中，都可以追溯到有哮喘（反复咳嗽、喘息）或其他过敏性疾病（过敏性鼻炎、特应性皮炎）病史。大多数哮喘患者属于过敏体质，本身可能伴有过敏性鼻炎和/特应性皮炎，或者对常见的经空气传播的变应原（螨虫、花粉、宠物、霉菌等）、某些食物（坚果、牛奶、花生、海鲜类等）、药物过敏等。发病机制目前还不完全清楚，主要包括：变态反应学说、气道炎症学说、神经-受体失衡学说、遗传机制、呼吸道病毒感染等。病理气道内以嗜酸性粒细胞浸润为主的变态反应性炎症是支气管哮喘的主要病理特征。早期表现为支气管黏膜肿胀、充血，分泌物增多，气道内炎性细胞浸润，气道平滑肌痉挛等可逆性的病理改变，但当哮喘反复发作后，支气管黏膜层大量炎性细胞浸润、黏液腺增生、基底膜增厚，支气管平滑肌增厚，使得通气功能明显降低。哮喘病程越长，气道阻塞的可逆性愈小，气道重塑也越明显。不可逆性通气功能障碍，使肺泡长期过度膨胀，弹性降低，可形成阻塞性肺气肿，甚至肺源性心脏病。临床表现典型的支气管哮喘表现为反复发作性喘息，大多数有季节性，日轻夜重（下半夜和凌晨易发），常常与吸入外源性变应源有关；急性发作时，两肺闻及弥漫性哮鸣音，以呼气期为主。上述症状和体征可以自行缓解或应用支气管舒张剂后缓解，缓解期患者可无任何哮喘症状。非典型的支气管哮喘可表现为发作性胸闷或顽固性咳嗽。实验室和辅助检查（一）痰嗜酸粒细胞或中性粒细胞计数可评估与哮喘相关的气道炎症。（二）呼吸功能检查哮喘控制水平良好的患者其肺通气功能多数在正常范围。在哮喘发作时，由于呼气流速受限，表现为第一秒用力呼气量（FEV1），FEV1占预计值的百分率（FEV1%）、FEV1占用力肺活量（FVC）比值（FEV1/FVC%）、最大呼气中期流速（MMFR）、25%与50%肺活量时的最大呼气流量（MEF25%与MEF50%）、呼气流量峰值（PEF）、肺总阻力（RL）以及比气道传导率（sGaw）均减少。肺功能检查对确诊哮喘非常有帮助，是评价疾病严重程度的重要指标，同时也是评价疗效的重要指标。哮喘患者应定期复查肺功能检查。日常监测PEF有助于评估哮喘控制程度。（三）呼出气NO(FeNO)浓度测定也可作为哮喘时气道炎症的无创性标志物。痰液嗜酸粒细胞和FeNo检查有助于选择最佳哮喘治疗方案。 （四）变应原（即过敏原）检查可通过变应原皮试或血清特异性IgE测定证实哮喘患者的变态反应状态，以帮助了解导致个体哮喘发生和加重的危险因素，也可帮助确定特异性免疫治疗方案。 （五）胸部X线检查缓解期哮喘多无明显异常，哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态。如并发呼吸道感染，可见肺纹理增加及炎症性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。（六）动脉血气分析轻度哮喘发作，PO2和PCO2正常或轻度下降；中度哮喘发作，PO2下降而PCO2正常；重度哮喘发作，PO2明显下降而PCO2超过正常，出现呼吸性酸中毒和（或）代谢性酸中毒.诊断与鉴别诊断一、诊断标准（1）反复发作喘息、气急。胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸感染、运动等有关。（2）发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。（3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。（4）除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。（5）临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下一项试验阳性：支气管激发试验或运动激发试验阳性；支气管舒张试验阳性（FEV1增加15%，且FEV1增加绝对值200ml）；PEF日内（或2周）变异率20%。符合1-4条，或4、5条，可以诊断为支气管哮喘。二、不典型哮喘的诊断1病史 咳嗽和胸闷症状常呈季节性，部分患者患有其他变态反应疾病（如过敏性鼻炎等）或有家族过敏史。2肺功能试验 气道反应性测定、支气管激发试验或支气管舒张试验有助于不典型哮喘的诊断。3试验性治疗 原先经积极的抗感染和镇咳治疗无效，给予平喘和抗过敏治疗后咳嗽和胸闷症状明显缓解，也有助于不典型哮喘的诊断。三、分级1.病情严重程度严重度分级治疗前临床表现肺功能第4级重度持续经常持续发作，夜间症状频繁，近期有危及生命的大发作，活动受限FEV1或PEF30%，经积极治疗仍低于正常第3级中度持续每天发作哮喘，每周夜间哮喘大于1次，每天需使用2激动剂，发作时活动受限FEV1或PEF在预计值的60%-79%之间，PEF或FEV1变异率30%，治疗仍可接近正常第2级轻度持续每周哮喘发作2-6次，每月夜间哮喘发作2次，但少于每周1次FEV1或PEF预计值的80%，PEF或FEV1变异率20%-30%第1级间歇发作每周发作少于1次，两次发作间无症状且PEF正常，夜间症状每月2次FEV1或PEF预计值的80%，PEF或FEV1变异率2次/周活动受限无有夜间症状/憋醒无有出现3项部分控制特征需要使用缓解药的次数无（或2次/周）2次/周肺功能正常正常预计值的80%急性发作无每年1次在任何一周内出现1次四、分期1. 急性发作期：咳嗽、气喘和呼吸困难症状明显，其持续时间和严重程度不一，多数需要应用平喘药物治疗2慢性持续期：是指每周均不同程度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）3临床缓解期：指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。五、鉴别诊断应与心源性哮喘、喘息型慢性支气管炎、支气管肺癌等相鉴别。治疗一、常用治疗哮喘药物 治疗哮喘的药物，可以分为控制药物和缓解药物两大类。1控制药物：是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入型糖皮质激素（ICS）、全身用糖皮质激素、白三烯调节剂、长效2受体激动剂（LABA，须与ICS联合应用）、缓释茶碱、色甘酸钠、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等。 2缓解药物：是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入2受体激动剂、全身用糖皮质激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服2受体激动剂等。 （1）糖皮质激素（激素） 激素是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入、口服、头皮贴剂、静脉应用等，吸入为首选途径。 吸入给药: 吸入激素的局部抗炎作用强，通过吸气过程给药,药物直接作用于呼吸道,所需剂量较小。通过消化道和呼吸道进入血液药物的大部分被肝脏灭活,因此全身性不良反应较少。 研究结果证明吸入激素可以有效减轻哮喘症状、提高生活质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，降低病死率。多数成人哮喘患者吸入小剂量激素即可较好的控制哮喘。由于吸烟可以降低ICS的效果，故吸烟患者须戒烟病给予较高剂量的ICS。ICS在口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。目前有证据表明成人哮喘患者每天吸入低剂量至中剂量激素，一般不会出现明显的全身不良反应。长期高剂量吸入激素后可能出现的全身副作用，包括皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和骨密度降低等。 伴有活动性肺结核的哮喘患者，可以在抗结核治疗的同时给予ICS治疗。临床上常用的吸入激素包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。 溶液给药:布地奈德溶液经以压缩空气为动力的射流装置雾化吸入,对患者吸气配合的要求不高,起效较快,适用于轻中度哮喘急性发作时的治疗。 口服给药:适用于轻、中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂量吸入ICS联合治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗。一般使用半衰期较短的激素,如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等。对于激素依赖型哮喘,可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式,以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好每天10 mg。 长期口服激素可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄导致皮纹和瘀斑、肌无力。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者,全身给予糖皮质激素治疗时应慎重，并应密切随访。长期甚至短期全身使用激素的哮喘患者可感染致命的疱疹病毒应引起重视，尽量避免这些患者暴露于疱疹病毒是必要的。 尽管全身使用激素不是一种经常使用的缓解哮喘症状的方法，但是对于严重的急性哮喘是需要的，因为它可以预防哮喘的恶化、减少因哮喘而急诊或住院的机会、预防早期复发、降低病死率。推荐剂量：泼尼松龙3050 mg/日，510 日。具体使用要根据病情的严重程度，当症状缓解或其肺功能已经达到个人最佳值，可以考虑停药或减量。 地塞米松因对垂体-肾上腺的抑制作用大，不推荐长期使用。静脉给药:严重急性哮喘发作时,应经静脉及时给予琥珀酸氢化可的松(4001 000 mg/日)或甲泼尼龙(80160 mg/日)。无激素依赖倾向者,可在短期(35 日) 内停药；有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口服给药,并逐步减少激素用量。 （2）2受体激动剂 可通过舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放，降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等,缓解哮喘症状。短效2受体激动剂（SABA）：常用的药物如沙丁胺醇和特布他林等。 a.吸入给药: 松弛气道平滑肌作用强，通常在数分钟内起效,疗效可维持数小时,是缓解轻至中度急性哮喘症状的首选药物,也可用于运动性哮喘。哮喘发作时，每次吸入沙丁胺醇100200g，或特布他林250500g,必要时每20分钟重复1次。1 h后疗效不满意者，应向医生咨询或去急诊。这类药物应按需间歇使用,不宜长期、单一使用,也不宜过量应用,否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律失常等不良反应。使用量过多说明疾病急性发作，或日常控制治疗方案强度不够，需要加强。压力型定量手控气雾剂和干粉吸入装置吸入SABA不适用于重度哮喘发作，其溶液（如沙丁胺醇、特布他林）经雾化泵吸入适用于轻至重度哮喘发作。 b.口服给药:若没有吸入剂型的短效2受体激动剂，可短期内使用口服剂型替代，如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等,通常在服药后1530 分钟起效,疗效维持46 h。如沙丁胺醇24 mg ,特布他林1.252.5 mg,每天3次；丙卡特罗2550g,每天2次。使用虽较方便,但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释