2020分化型甲状腺癌外科诊疗进展及展望（完整版）摘要甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，近年来，发病率呈明显上升趋 势。90%以上的甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC），其治疗主要采取 外科手术为主的多学科综合治疗协作组（MDT）模式。手术切除和淋巴 结清扫范围的规范化，术中神经监测技术、甲状旁腺保护技术、颈部无 瘢痕美容手术等新技术的开展和规范化应用，推动了甲状腺癌外科治疗 的精细化、微创化，极大提升了安全性和治疗效果。通过早期发现和精 准手术治疗，术后规范化长期随访，动态观察病情进展，及时调整治疗 方案，尤其是对复发甲状腺癌再手术病人，可以进一步提高存活率和术 后生存质量。对DTC发病机制深入探讨及关键调控基因靶点的研究，使 更具有针对性的靶向药物应用于晚期甲状腺癌病人的治疗，为其争取了 手术机会。医疗大数据、人工智能诊治系统的研发为甲状腺癌的精准诊 治提供了新的技术和思路。建立系统化、智能化随访管理平台，可更加 科学地开展术后规范化管理及评价临床治疗的有效性和安全性。甲状腺癌是目前最常见的内分泌恶性肿瘤之一，也是发病率增长最快的 实体肿瘤1。据我国国家癌症中心2019年最新发布的数据显示，甲 状腺癌总发病率位居恶性肿瘤第7位，女性位于第4位2。与2017 年国家癌症中心发布数据相比，尽管甲状腺癌的发病位次没有变化，但 是发病率仍有相对明显上升趋势3。甲状腺癌病理学类型中90%是 分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer , DTC )，主要包括乳 头状癌和滤泡状癌4。临床中应坚持“早发现、早治疗”的原则。其治 疗主要采取外科手术为主的综合治疗模式。手术是DTC治疗中的重要环 节，直接影响术后治疗方案的选择和术后随访计划的制定5。此外， 内分泌治疗、1311治疗、放疗及生物靶向治疗等在整个治疗过程中也具 有重要的作用。本文对近20年甲状腺癌外科治疗理念变革、新技术的开 展应用、术后规范化管理加以总结并探讨未来发展趋势。1 甲状腺癌的精准诊断为手术治疗提供依据1.1 超声检查和超声引导下穿刺活检术前进行超声检查和超声引导下穿刺活检可明确肿瘤病理学类型和手术切除的范围，术后复查 则可明确肿瘤复发转移情况。美国甲状腺协会(ATA ) 2015年版成人 甲状腺结节及分化型甲状腺癌指南推荐，对于甲状腺结节病人，超声 是首选的检查方式6。超声检查可以通过对结节的大小、形态、边界、 纵横比、有无钙化及血流情况进行描述，进而综合评分并初步判断良恶 性。但是该检查方法准确度与超声机器的清晰度及医生的临床经验相关。 近年来，随着超声造影、弹性成像评分及三维成像技术的开展，超声判 断结节性质的准确度进一步提高。细针穿刺活组织检查(fine needleaspiration biopsy , FNAB )是确诊结节性质最准确的方法，为甲状腺 疾病的个体化精准治疗提供依据。该项技术在我国开展较晚，为了规范 该项技术的推广应用，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员 会等多个组织联合制定了超声引导下甲状腺结节细针穿刺活检专家共识及操作指南（2018版）。共识中指出，FNAB分为细针抽吸活检和 无负压细针活检，两种方式获取细胞成分无差异，但后一种方法标本中 血液成分更少，更有利于诊断。无论选择哪种方法，均推荐超声引导下 完成，使穿刺更准确7 。有条件的单位可以开展穿刺洗脱液检查7-8 。 但由于病理科医生水平差异，或穿刺有效组织过少，均可能导致即便行 FNA仍不能确定结节良恶性的情况。近年来，随着分子生物学技术的快 速发展，基因测序技术能够有针对性地检测甲状腺癌的基因突变9 。可对穿刺标本行基因检测（如BRAF突变、Ras突变、RET/PTC重排等） 有助于提高诊断准确率。文献报道，基因突变检测可使诊断敏感度提高 至86%100%，阳性预测值提高至84%100% 6。1.2 CT、MRI、PET-CT检查国家卫生健康委员会颁布的甲状腺癌诊疗规范（2018年版）中将CT、MRI、PET-CT及功能代谢显 像等检查手段的应用指征和在协助鉴别诊断中的意义进行了概述10。CT检查在鉴别良恶性方面不优于超声。但是对于评价甲状腺肿瘤范围、 与气管、食管、大血管等周围结构的关系，具有重要价值。此外，还可 判断颈部淋巴结转移情况及转移部位。MRI和PET-CT检查不作为甲状腺癌常规检查手段。MRI检查组织分辨率高，可评价病变范围与周围组 织结构关系，但存在对钙化灶不敏感、检查时间长等缺点。PET-CT检查可以对131I全身显像（Dx-WBS ）阴性者明确有无远处转移灶。此外， 该方式还可以用于131I治疗前的评估，如果PET-CT显示高代谢病灶摄 碘能力差，则131I治疗价值有限。通过影像学检查，尤其是最常用的CT检查，可以与超声检查相互补充，使术前病理学分期评估更加准确， 有助有制定合理的手术方案。2 甲状腺癌外科手术现状和进展手术是DTC治疗中最重要的方法。手术规范与否直接影响病人后续 治疗和预后。既往，甲状腺癌手术切除和淋巴结清扫范围缺乏统一的规 范。近年来，国际和国内多个学术组织对甲状腺癌的手术范围进行了规 范。对于淋巴结清扫，以中国为代表的亚洲地区与欧美地区还存在一定 的差异。2.1 原发灶切除方式目前，甲状腺癌主要有两种切除方式：甲状腺腺叶+峡部切除、全或近全甲状腺切除。术前需要通过超声、FNAB、 CT等主要的辅助检查评估肿瘤大小、单灶或多灶、有无侵犯包膜或周围 组织、淋巴结或远处转移情况、病理学亚型，以明确甲状腺癌手术切除 范围。依据疾病分期、复发危险度，结合病人及家属意愿，权衡术式的 利弊，合理制定规范的手术方案，兼顾个体化治疗。我国指南指出，腺 体内单发DTC ,肿瘤原发灶 1 cm、复发危险度低、无颈部淋巴结转移 和远处转移、对侧腺体无结节，均可行腺叶 +峡部切除8。2015年 版ATA指南扩大了腺叶+峡部切除的指征：对于肿瘤最大径 4 cm、不 伴腺外侵犯及术前未发现淋巴结转移者，均可行单侧腺叶+峡部切除 6。一项回顾性研究表明，对于复发风险为中低危、TNM分期为I期，分别行腺叶切除或全甲状腺切除术，随访 5年，两组病人术后复发 率差异无统计学意义11。对于肿瘤直径4 cm、有腺外侵犯或远处 转移者行全或近全甲状腺切除术。行全或近全甲状腺切除术有助于术后1311治疗及长期监测血清甲状腺球蛋白（Tg）水平6。有研究表明， 手术方式直接影响DTC复发率和病死率，对于复发高危病人，未行双侧 甲状腺全切除，其复发风险增加2倍，死亡风险增加4.9倍12。主 要原因是没有行全甲状腺切除手术，失去了 1311治疗的机会。另一方面， 行全甲状腺切除手术时喉返神经损伤或甲状旁腺功能减退的风险高于单 侧切除。因此，选择手术方式须兼顾功能保护、提高生活质量等因素。2.2 淋巴结清扫范围对于中央区淋巴结，建议行预防性清扫，而对于侧颈区淋巴结，仅行治疗性清扫，不推荐预防性清扫。颈部淋巴 结转移是甲状腺癌病人术后复发率增高和存活率降低的危险因素。规范 化甲状腺切除和彻底的、合理的颈部淋巴结清扫是目前公认的首选治疗 方案。我国的分化型甲状腺癌颈侧区淋巴结清扫专家共识（2017版） 进一步规范了 DTC颈侧区淋巴结转移的诊断和外科治疗方式13。 DTC淋巴结清扫范围包括中央区（VI区）和侧颈区（口 V区）。中央 区是甲状腺癌颈部淋巴结转移最常见的转移部位，对于该区域淋巴结是 否行预防性清扫目前仍存在争议。文献报道，对于术前超声、CT、MRI等检查均未发现颈部有异常淋巴结的情况，行预防性中央区淋巴结清扫 后送病理学检查，有28%33%的病人存在淋巴结转移14。如果不 预防清扫中央区淋巴结，势必导致近 1/3的中央区淋巴结已出现转移的 病人未能得到清扫而发生转移。由于中央区淋巴结也是甲状腺癌术后最 常见的复发转移部位，如果初次手术不彻底清扫该区，一旦术后该部位 淋巴结出现转移，再次手术清扫淋巴结会造成喉返神经和甲状旁腺损伤的风险明显增加。可见，预防性中央区淋巴结清扫确有必要。但是，2015 年版ATA指南推荐，对于T1、T2、cN0、非侵袭性乳头状癌及大部分 滤泡状癌病人，不常规预防性清扫中央区淋巴结6。对于美国人群， 此项推荐是否合理，仍需要国际性的临床研究进一步证实和明确。对于 DTC不推荐预防性清扫侧颈区淋巴结，仅对于术前影像学等检查评估怀 疑侧颈区淋巴结存在异常情况，则行侧颈区淋巴结清扫。3 应用新技术助力外科手术水平提高在遵循甲状腺癌规范化手术治疗的同时，功能保护和美观需求日益得 到重视。3.1 术中神经监测技术(intraoperative neuromonitoring , IONM )喉返神经保护是甲状腺手术的重点。单侧喉返神经损伤出现声音嘶哑，双侧喉返神经损伤引起呼吸困难甚至窒息，需要行气管切开。 而IONM在甲状腺手术中可起到了重要的保护作用，日益受到重视。中 国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会于2013年制定了甲状腺及甲状旁腺手术中神经电生理监测临床指南(中国版)，其中明 确了神经监测操作步骤15-16。鉴于病人对术后声音质量的要求越 来越高，喉上神经外支(external branch of superior laryngeal nerve EBSLN )的保护日益重要，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师 委员会等多个专业委员会或学组联合制定了甲状腺及甲状旁腺术中喉 上神经外支保护与监测专家共识(2017版)17。近年来，中国 研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会和中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会一直致力于IONM的推广应用，在国内多个甲状腺 外科中心建设了培训基地。3.2 甲状旁腺保护技术甲状腺手术中甲状旁腺损伤导致术后甲状旁腺功能低下一直是手术技术层面的一个难题。其损伤包括挫伤、 血供障碍和误切。甲状腺手术中，甲状旁腺和淋巴脂肪组织容易混淆， 尤其是存在旁腺位置变异、体积较小等情况时，容易造成误切。暂时性 甲状旁腺功能低下造成一过性低钙，经过一段时间会自行恢复，对病人 生活质量影响较小；而永久性甲状旁腺功能低下则会造成永久性低钙， 表现为手足麻木和四肢抽搐，严重者会引起喉肌痉挛，引起呼吸困难、 窒息等，对病人生活造成严重影响。为减少甲状腺手术后甲状旁腺功能 减退的发生，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会于 2015年发布了甲状腺手术中甲状旁腺保护专家共识，进一步规范 了甲状保护技术应用18-19。共识中指出，在手术操作中，应紧贴 甲状腺固有被膜正确处理甲状腺上下动脉，可更好的保留甲状旁腺的血 供。有多种甲状旁腺识别方法，如肉眼识别、沉浮试验、亚甲蓝正显像（目前很少应用）、术中冰冻病理切片、洗脱液 PTH检查、纳米炭负显 像等，每种方法各有优缺点。近年来，纳米炭负显影技术逐渐开展应用， 向甲状腺腺体内注射纳米炭后，甲状腺腺体黑染，甲状旁腺不黑染，可 以使甲状旁腺特异性负显影，有利于准确识别甲状旁腺。另外，纳米炭 可沿着淋巴管引流，用于前哨淋巴结示踪，特异性强，可用于鉴别甲状 旁腺和淋巴结，在更好的保护甲状旁腺的基础上，清扫更多的淋巴结， 术后分期更准确，提高手术疗效。研究报道，吲哚菁绿荧光实时成像技 术对于甲状腺癌根治术淋巴结清扫具有指导价值。向腺体内注射吲哚菁 绿后，在荧光探头激发术区后，腺体和淋巴结在屏幕上显示高亮度，甲 状旁腺呈灰色，可以有助于精确识别甲状旁腺，同时帮助特异性识别淋 巴结，并可以达到实时动态成像，使淋巴结清扫更加彻底，可以作为术 中甲状旁腺识别和淋巴结示踪的一种新方法20。该技术仍需要大样 本临床研究证实其淋巴结示踪的优势。3.3 腔镜和机器人甲状腺