第六章 胺类药物的分析脂肪胺类季胺盐类胺 类 药 物 磺酰胺类芳胺类（酰胺类、对氨基苯甲酸酯类）芳烃胺类（苯乙胺类、氨基醚衍生物） 芳氧丙醇胺类8/19/2013第一节 芳胺类药物的分析一、对氨基苯甲酸酯类药物典型药物: 苯佐卡因、盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因8/19/2013O R1HN C OR2对氨基苯甲酸酯 的基本结构 结构特点: 含对氨基苯甲酸酯母核8/19/2013H2NCOOC2H5苯佐卡因H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HCl盐酸普鲁卡因H3C(H2C)3HN COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl盐酸丁卡因8/19/2013H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2 HCl盐酸普鲁卡因胺抗心律失常药 酯键 酰胺键 不属对氨基苯甲酸酯类药物, 但结构 与化学性质相似8/19/2013二 、酰胺类药物R3 R1 R4 N C R2 H O结构特点: 苯胺的酰基衍生物, 具芳酰氨基8/19/2013典型药物: 对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因 盐酸布比卡因 醋氨苯砜8/19/2013HONHCOCH3对乙酰氨基酚O H3COCHN S O NHCOCH3醋氨苯砜8/19/2013NHCOCH2N(C2H5)2 H3C CH3.HCl.H2O盐酸利多卡因CH3 NHCO CH38/19/2013C4H9 N.HCl盐酸布比卡因（一）化学结构及性质 1. 芳伯氨基或潜在芳伯氨基 （1）重氮化偶合反应 （2）用亚硝酸钠滴定法进行含量测定 注: 盐酸丁卡因无此特性 利多卡因与布比卡因难水解8/19/20132. 酯键或酰胺键的水解 利用水解产物的性质来进行鉴别注： 水解速度受空间位阻、光线、热 或碱性条件的影响8/19/20133. 弱碱性（脂烃胺侧链） 与生物碱沉淀试剂生成沉淀，非 水溶液滴定法测定含量。 游离碱易溶于有机溶剂； 其盐 可溶于水。8/19/20134. 其它取代基（酚羟基） 可区别对乙酰氨基酚与醋氨苯酚 5. 与金属离子沉淀 6. UV和IR8/19/2013三、鉴别（一） 重氮化-偶合反应1. 原理 芳伯氨基NaNO2 H+重氮盐碱性-萘 酚偶氮染料适用范围： 具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基8/19/2013H2NCOOC2H5苯佐卡因H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HCl盐酸普鲁卡因8/19/20132. 方法 （1） S重氮化偶合沉淀（橙黄到猩红色）如：苯佐卡因，盐酸普鲁卡因（2） S水解 重氮化偶合沉淀如：对乙酰氨基酚，醋氨苯砜8/19/2013盐酸普鲁卡因Ch.P（2000）鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数 滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色 沉淀。8/19/2013对乙酰氨基酚 Ch.P（2000） 置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，鉴别 （2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1， 滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2m1，振摇，即 显红色。8/19/2013（3）盐酸丁卡因NaNO2H+N-亚硝基乳白色沉淀H3C(H2C)3HNCOOCH2CH2N(C2H5)2HCl + HNO2H3C(H2C)3HNNOCOOCH2CH2N(C2H5)2HCl+ H2O8/19/2013（二）水解产物反应 1. 盐酸普鲁卡因 Ch.P（2000）鉴别（2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后， 加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀； 加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气， 能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油 状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白 色沉淀。8/19/2013盐酸普鲁卡因（二乙胺基乙醇酯） 盐酸普 鲁卡因NaOH白（普鲁卡因） 白HCl油状物沉淀溶解过量 HCl对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇 （碱性）8/19/20132. 苯佐卡因（乙醇酯） 苯佐卡因NaOH 乙醇I2碘仿黄色沉淀及臭气8/19/20133. 对乙酰氨基酚与醋氨苯砜水解 乙醇 H+S醋酸乙酸乙酯香味8/19/2013（三）三氯化铁反应 原理： 酚羟基 + 三氯化铁 呈蓝紫色如：对乙酰氨基酚8/19/2013（四）与重金属离子反应1. 与铜和钴离子反应(具有芳酰胺的 结构) 盐酸利 + CuSO Na2CO3 蓝紫色 4 多卡因氯 仿黄色盐酸利 + CoCl 2 多卡因8/19/2013酸性亮绿色2. 羟肟酸铁盐反应（芳酰胺） 盐酸普鲁 + H O 2 2 卡因胺氧化 羟肟酸FeCl3羟肟酸铁紫红色暗棕色棕黑色8/19/20133. 与汞离子反应 盐酸利 + Hg(NO3)2 多卡因 对氨基苯 + Hg(NO ) 3 2 甲酸酯类HNO3 黄色HNO3红色或 橙黄色8/19/2013（五）制备衍生物测熔点1. 三硝基苯酚衍生物 盐酸利 多卡因 盐酸布 比卡因8/19/2013三硝基苯酚黄色沉淀熔点228-232 C三硝基苯酚沉淀熔点194C2. 硫氰酸盐衍生物 盐酸丁 卡因25%硫氰酸胺白色结晶过滤 洗涤5%醋酸测熔点（131 C）8/19/201380 C干燥（六）UV 苯环的紫外吸收特性（七）IR适用于结构复杂而相互差别小的 药物鉴别与区别。 例：盐酸普鲁卡因与盐酸普鲁卡因胺8/19/2013四、杂质检查（一）盐酸普鲁卡因注射液中杂质的检查 杂质来源： 制备或贮藏过程中水解 检查方法： TLC的杂质对照品法8/19/2013精密量取本品，加乙醇稀释使成为每1ml中 含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液，作为供试品溶液。 取对氨基苯甲酸对照品，加乙醇制成每1ml中含 30?g的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶 液各10 ?l，分别点于含有羧甲基纤维素钠为粘 合剂的硅胶H薄层板上，用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇 （141 1 4）为展开剂，展开后，取出晾 干，用对二甲氨基苯甲醛溶液（2对二甲氨基 苯甲醛乙醇溶液100ml，加冰醋酸5ml制成）喷 雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的 杂质斑点，其颜色与对照品溶液主斑点比较， 不得更深。8/19/2013允许杂质存在的最大量 L? ? 100% 供试品量 30 ? 10 ? 10 ? ? 100% ? 1.2% 2.5 ? 10?38/19/2013以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸A. 盐酸普鲁卡因B. 盐酸普鲁卡因胺 C. 注射用盐酸普鲁卡因D. 盐酸普鲁卡因胺片E. 盐酸普鲁卡因注射液8/19/2013盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有A. 重氮化偶合反应B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应D. 磺化反应E. 碘化反应8/19/2013（二）对乙酰氨基酚的杂质检查一般杂质 乙醇溶液的澄清度与颜色 有关物质 对氨基酚检查 项目8/19/2013生产工艺： 对硝基氯苯水解对硝基酚还原对氨基酚对乙酰氨基酚亚硝化乙酰化酚8/19/2013硝基酚还原对氨基酚2. 有关物质 检查方法：TLC以对氯乙酰苯胺为杂质对照品，检查多种杂质的限量。 对氯乙酰苯胺：杂质对照品法 其它杂质：参比杂质对照品法8/19/20133. 对氨基酚 来源：乙酰化不完全或収生水解检查原理与方法：对照法8/19/2013对氨基酚（对照）亚硝基铁氰化钠OH-蓝色配位化合物比色 （样品）OH-亚硝基铁氰化钠8/19/20131. 乙醇溶液的澄清度与颜色 来源：由还原剂铁粉与对氨基酚的氧化 物引起 方法：比色与比浊8/19/2013检查方法取本品1.0g，加甲醇溶液（12） 20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试 液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与 对乙酰氨基酚对照品1.0g 加对氨基酚 50?g用同一方法制成的对照液比较，不 得更深。8/19/2013允许杂质存在的最大量 L? ? 100% 供试品量 50 ? 10 ? 1. 0?6? 100% ? 0.005%8/19/2013五、含量测定具游离芳伯氨基的药物（盐酸普鲁卡因、苯佐卡因）可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药 物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族 硝基化合物（如无味氯霉素）经还原， 也可用本法测定。8/19/2013（一）亚硝酸钠滴定法1. 原理 ArNH2NaNO2 HClArN N+Cl适用范围：具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基8/19/20132. 测定条件 （1）溴化钾的加入溴化钾起催化剂的作用NaNO2 + HCl HNO2 +NaCl HNO2 + HCl NOCl + H2O8/19/2013NH2NO Cl 慢+-H N NO快N N OH快8/19/2013N N Cl+-HNO2 + HBr NOBr + H2O -(1)HNO2 + HCl NOCl + H2O-(2) K1 300 K2 生成的 NO Br量大得多， NO+ 浓度反应速度8/19/2013（2）酸度一般采用盐酸酸性: 反应速度随酸种类的不同而不同：HBr > HCl > H2SO4 ，HNO3最常用8/19/2013酸度加快重氮化反应速度 重氮盐在酸性溶液中稳定 防止生成偶氮氨基化合物酸度阻碍芳伯氨基的游离 亚硝酸易分解N样 :N盐酸= 1: 2.5 68/19/2013（3）温度 T T ， V ， 亚硝酸逸失，重氮盐分解在室温下（10C 30C）进行滴定8/19/2013（4）滴定速度 过快 ： 指示剂变色，终点提