word仿制药研发中的几个关键问题哲峰 CDE化药药学二部 仿制药又称Generic Drug是指与原研药或称商品名药在剂量、安全性和效力strength、质量、作用performance以与适应症intended use上一样的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性。按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有一样的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合一样的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供给，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可与性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。 尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进展有效地控制。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间或关键辅料的质量控制等属于企业核心容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份辅料的添加与原研药必须一样；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的20%左右等。这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来明确原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致，如何研究求证仿制药与原研药的“差异，如何准确评估并有效控制这些“差异带来的风险，正是仿制药研发中需要高度关注的重点。1、仿制研发的根本思路与策略“一致性是仿制药研发的根本思路 仿制药是对已上市原研药的“仿制，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进展原研药批准之前进展的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进展研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性Critical Quality Attributes，CQAs包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？ 但是，仿制药与原研药的“一致性并不仅仅是指产品检验结果的一致性。药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。药品质量首先来源于早期产品与工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成局部，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。同时，通过研究揭示药品在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以与贮藏条件，以确保其质量。 ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进展质量风险管理所获得。在综合国际标准化组织ISO质量概念的根底上，结合生产质量管理规GMP，在ICH Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。从而在药品的整个生命周期，理解和认识药品不同阶段的差异、联系以与不同的目标，在基于科学和风险的方法之上，促进创新和持续改良，保障整个生命周期的药品质量。仿制药与原研药的“一致性需要上述各个环节的求证和保障。1.2质量源于设计Quality by Design，QbD理念是仿制药研发的有效工具与传统的质量管理模式不同，质量源于设计QbD理念要求在对产品质量概况Quality Target Product Profile ,QTPP以与关键质量属性CQAs充分理解的根底上，对于关键工艺参数与其与CQAs间的关联以与潜在的高风险变量进展充分研究和筛选，并建立设计空间Design Space, DS，即影响产品CQAs的关键工艺参数围组合，以此加强对制药过程的理解和控制，确保产品质量的持续控制。因此，从某种程度上讲，QbD是一个有效的、目标明确的药物研发工具，QbD下的药物研发是基于“质量可以设计到产品中理念的、动态的、系统的研发过程。QbD管理模式和质控理念在仿制药研发中发挥着越来越重要的作用，在ICH与FDA近年发布的相关技术要求和指南中多已贯彻了QbD理念，FDA仿制药办公室OGD在2013年初即要求ANDA按照QbD相关要求提交申报资料。QbD是一种系统的药物研发理念，其根本逻辑路径是从预先确定的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对产品和生产工艺的理解、设计和控制策略上，明确关键物料属性、关键工艺参数以与潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加以控制。将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估、控制和改良，以持续保证产品质量与其与原研药的一致性。对于仿制药研发而言，QbD的根本逻辑路径可如下所示：图1、QbD根本逻辑路径2、工艺设计与研究中的QbD理念2.1 QbD是基于风险的全面主动的药物研发理念工艺研究的主要目的是获得符合目标产品质量属性要求的产品，建立一个能够持续稳定生产出符合预期质量要求的商业化生产工艺。通过研究评估产品的关键质量属性CQAs，确定CQAs与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系，评估产品工艺特征并制定相应的控制策略，形成完整有效的过程控制措施和质量保障体系，建立并维持产品的受控状态，并促进产品质量的持续改良。根据FDA的观点，QbD是cGMP的根本组成局部，是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法，从产品概念到工业化生产均科学设计，是对产品属性、生产工艺与产品质量特性之间关系的透彻理解。FDA在2011版工艺验证指南中，进一步加强了QbD的管理理念，把QbD理念贯穿于工艺设计、工艺确认、持续的工艺确认等各个环节。仿制研发的目标是研究设计出与上市产品具有临床可替代的仿制药与其系统有效的药品质量保障体系。因此，仿制药工艺研究需要在对产品质量概况QTPP以与关键质量属性CQAs具有深刻理解的根底上，确认产品的关键质量属性(CQAs)，设计产品和工艺以符合CQAs，通过风险评估，了解物料属性和工艺参数是如何对CQAs起影响作用，以降低风险为目标，确立设计空间，确认和控制对产品/工艺产生变异的根源，设定控制空间；通过不断地监控和升级工艺以持续确保产品质量的一致性。 传统的处方工艺研发方法是在经验根底上经过简单试验或试错来确定最初的处方和工艺，以使产品达到质量标准的各项要求。这种研发理念高度依赖研发人员个人的经验与偏好，处方和工艺的优化和放大高度依赖临床试验样品批次的生产经验，而这些临床样品批次的生产一般都是在固定的处方工艺参数的情况下进展的。因此，传统研发方法也是一个“解决问题的过程，研发工作集中在解决研制与生产过程中出现并观察到的问题，对尚未观察到的潜在问题如此根本未予研究。应当承认，传统的处方工艺研发方法有很长的历史并往往也是有效的，尤其是原料药具有良好的物理化学与药动学性质、制剂的载药量适当、产品适于采用普通的制剂和工艺等情况下，传统的研发思路也是行之有效的。但由于研制过程中生产的批次有限，观察到的问题往往不能涵盖长期商业生产中可能出现的问题，因而传统研发方法缺乏系统性和全面性。 一般情况下，已观察到的风险是较高的风险，但不一定是全部的风险。传统的研发思路集中精力于已观察到的风险上，虽然也是一个“基于风险评估的思路，而且是在处理较高的风险，但不是一个全面、系统的风险控制方法，因为它根本上没有系统分析可能存在的潜在风险，没有考虑到那些尚未被观察到的风险，由于研发中产品生产的批次有限，局部风险很可能因未被观察到而未被考虑，但有可能在未来出现，特别是在比拟复杂的产品上，在工艺放大和验证中，以与在长期的商业化生产中更易发生。应当说，传统的研发方法与QbD理念并不对立：前者是后者一个不完整的局部；QbD建立在传统研发方法的根底上；QbD中的大多数元素都已经存在于传统研发方法中。与传统研发方法相比, QbD更强调有意识地系统地使用相关要素，而不一定是多做试验。例如：在研发初始即须建立书面的产品目标质量要求；在研发诸阶段须进展质量风险评估并备案；将研发中确定的关键工艺参数与关键物料特性列出并制定控制方案；将怎样实现产品各质量特性的手段系统地列入全面质量控制方案等等。2.2 QbD在制剂工艺研究中包含的根本要素 在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改良，在对产品与其工艺全面理解根底上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源与控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，确立“设计空间，设定“控制空间，以保证产品的质量恒定。因此，QbD在制剂工艺研究中的根本要素一般应包含如下容。首先定义目标产品的质量概况，可通过原研药说明书、质量标准、文献信息，查询临床给药特点、给药途径、剂型、规格、容器特征等信息，必要时对原研药进展分析“解剖以获取相关信息，进展前瞻性总结，定义QTPP。在此根底上识别产品关键质量属性，制剂CQAs是指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、围或分布之，以确保预期的产品质量。QbD下的CQAs应基于临床效果而不仅仅是工艺情况，如溶解性差的BCS和类药品溶出度方法和限度应能反映其临床效果，而不是单纯用于评估生产工艺的一致性；杂质可承受限度应根据临床用药的安全性要求或毒性阈值确定，而不仅仅是规模产品的批检验数据。 根据剂型特点、风险等级、原料药性质等情况，以与同类产品研发和生产的经验等来确定研究重点质量风险的含。如注射剂相对于口服和外用制剂来讲，因直接进入血液循环或直接接触人体组织，为风险程度最高的剂型，无菌保障、热原、管道滤器等引入的外源性杂质与稳定性和复溶性应是重点考虑的质量风险来源。2.2.3设计实验Design of Experiments ，DoE 合理采用系统的、有条理的数理统计方法用于研究确定影响一个过程与其结果的多因素间的关系或相互作用。具体可包括析因设计Factorial、Taguchi 法Plackett-Burman设计、响应面法多元二次回归方程拟合、正交设计、混合设计等产品研发常见的多因素实验设计方法。在对产品和工艺的深入研究和深入理解根底上，通过研究工艺参数与CQAs之间的相互关系，