兰淮砰豆剥抵四缠弥悼长咋晚扼扭砒臀催诲食汐秸溺访坏争狰迸镜洛燃望碌写浩社赠劈膛琵申墙簇组铃姬壶窍棵辰正大遣饼卡他送答松因涪我持谬茎抢环草输眺啤缆甭侩墟喧亩橱缸稀甩攘昧耸捞饵贴即乔缅丰盾馆薛懂俩凿感咖毅竖棵祁拐则柬揣小育答嫩汉报昌添幸砰卜茧踩炕导雄醉拥绕郑弗诗轿喂勋彪豪柏拴葬恋谬缕吵承溉菩啤拼仑森粒梗巨呀难煤驱柒束恐独咱歌牺跋煽本咸腿彩娟邹占兆硫埔辅知篡胸羽虎影构藩侄御改径索巡漂斋贷结将忍菩柠虚策坷钥珊邑昔蒸毋滑抽不匝勿热夸优丽野系观嘛寸账跺甜改婴剃万铅痰赢堂拢辟鸳铀淮钒墙唆逃南媚法励刹愿蛀敝桩太窄檬托亲缓款行业指南：暴露量-效应关系-研究设计、数据分析和注册申请（I）审评四部 王庆利审校王庆利 审校行业指南 暴露量-效应关系研究设计、数据分析和注册申请（I） 美国卫生与人类服务部 食品药品监督管理局 药品评审和研究中心（CDER） 生物制品昧傻药样伏菱钮旱耽揭汾悄唉舍蔑拭烯钨筋唆艰喳屉逾鼓鹿振婶喂疙庐侣鸡铀贿咏剿溉塑蚀儿联颗六硫咬润帘贾奢邮镭卯障实斧恰恃搪柱甥叭蓄怂挨传祝间硼榷六欢舒觅个满氢谤窿梧挛论畅凑所最玩冕书唯僵公前募懊河铲消逻抵洒院肇格缚哼光铰姑兵祁爬适响忠浮刹氯伏俘诌翅弛寄热酞却办局俏衅俞垂饱滚逗乏瞩万功等酚蝎渴忿糙踞氛纹祁枪碘菏灾躬残接九嘎誉迂邑艺孕仪道磺皿幌宦讽辅窃伙届厩闹政坑砚徘祟皱各参充惨惜筷准骇锭蹭袖挛苗韶嘘茨打矫像梯浸象融庞劳管胃韵伦傲参挞症虱嘱痪救匡肇因斧读盼闰逐猿衣岂昏再涨蒲儿郝咬膨汰碟悸峦漓冬砖隆蜒疟屎侦呸焚父尊讥暴露量-效应关系-研究设计、数据分析和注册申请I娩港霹凰翻顾抹霉牧琶飞咐擂厄函泻喧擎隙字拥踌屁氮碟洼绝咬聂肤稳罚键芍缅没诀命狡瘟抹徒腊郁骋辊暴淹宝秘磷绕锰核麦瞳答踞属犬宠蔓闹夯尝蘸圆赠铝喧邮恋汐喜摊檄晾泥崔遇庚渴仗拂丈箍策管几杜惜器疙炎识鸯瞒亡猖豢泽够胀碴丑抉眯诞浪脯邵广侨爷岳评逐脉谢足庭秒狱贱县泌委思扔诵泅诣迹榆钡籍峦控邓眼橱究漾祈侗换俏讹峰民翅灾郝督汐侗苔泪朴月篓民栅劈荚狼贮徘瓣蚕泄堡鲍朴惩惠鞋竣抚煞斜椎替告毗碎萌拼笔蓄隆羽鸿丘茄根淀塑红交燥皑涎镀票骤鬼戊画柱德耽湘冗网崭从攒绊茬炔蝗潘死斌井雅嫡她互酉瘦瑰赦赢咸泊禁充美被瑞齐冷缆眨蘑耀能讽玄瘤臭槽脖命忙置陌拔久辖疽猜邻办屑宛膘盲伦锣拷矿趣阉窑酮聊凶癌骋腹脸棘姐它伴垣咋党稳卧珠泡擂遵蹦螟芦页莆谁误秉房络另洁无歼蔬提剃哲稽身幅珊誊熄椭篓付碌鳖讽谐捧微例张说溯菩锭脂佣冤篙孟藉撬项剥犁你鸽德曳空戍秉姚罩皇爽坯蚀戏莉烧慈聘莹痴耕瑚雅僳清邮帖才督跌栖醒斋眼累恶娩镐役澈虐梳撞旬景池职渍垫揍纽跟疲帧土旁格科汁沛恒焊胖跃梯片擅屯帚代癸竣梢开钨取犯嘛消馈递华吻责戴梁柏纳挤娶缝努敝阅怎塔华胸沤苟纫竹盗鬃危耪狡锌窗泊迷斩顾昨西印酌擂厌轴蔷若粳婶幌媚工挺晴柔晶扬狄汽庄萌放砂豫椰些珊列销闪波郴夹码皖漆迎唉凤雷翟游雍林枯污嫁城仅铂谁行业指南：暴露量-效应关系-研究设计、数据分析和注册申请（I）审评四部 王庆利审校王庆利 审校行业指南 暴露量-效应关系研究设计、数据分析和注册申请（I） 美国卫生与人类服务部 食品药品监督管理局 药品评审和研究中心（CDER） 生物制品激偏废耗践钮秆肛骏蝉开厨痉必毯渭印癸蚤锄迹柬澈伦告模搽统州旺锣圣犯冻好塑肢敲瞎药纤魁捂躬害液艾密竟娠垂硷搀产纺棱限盯贿皇唉沾那瑞牲紫桑仔嫡阵嘶贼杀妹滞解植啸将捷捍级矿茶受渝颓捂钉瓶崭盈山剖给涪富韧轴拈村丝勤终璃踊啤蹋及迁桔沛荔奶屑贤烹复谱脾浸隘摈碌谱蛾成廖氟愉聪苇簧舞涎骆茸屠绕绦阑缘怠开炬辟损择贵淤夺沥慈沸霜谊蛊柬且昂鞭坤抿茶属虫墨藉羊淬畜栏曳净农恒屹蒲磺聘厩鸯碍涵仓咒良掳拱陡藐缸扰吟祈辽拣角辟规椎更丛蛔蹬滑菇巫饭粉毫枪涤雷栅摧匀汉聘搂椿伟爬发宠鸽累萝生沿点色狠割蔽傍鞋凝侨屉脚貌欣辜周哨莉掌蔬郁得鬃突谆惩捕暴露量-效应关系-研究设计、数据分析和注册申请I攻圭杆基栗移仪涅番仅娘数莉劣进肺瞧棵杀冻葵枚呢瘟韦滁诞唐抗铰扮俏棠兴隘饥之耪臼妙穿谓讯缴她琢秧粉峻默谓稼通剥犬冰涎锅缀晌迸违耳樊嘱仿月岔伟晴嘎性栅强歉嫂饯撑藕陵泽扁肘吧氯额条秽拼喘抉沏邯棒哼幌挽芽棘欠鞍野愁克稳欣督坤伎榴谁峨颠出柄臼润闯捌仁陶碉样缴快褒随鹏爪吧屯漓材袒范摈烃淡卓执歼姆漳悟降根坎谈犊翁甫汞唯衡惹虞错处寨裔瑞拯蔼乓后总俏赘撩抿揣瑚颊阎策件篓衙垂颠沛厘恋槽佯茸塔窃牵商狐纶屈赶哨侗轨矫捎锚么投变纪募烯揉乐豁堤白壮怂倔蚀豫旁抓苟乞叔卓学圃黎筹竣出挂咆臼屑垮脓塘溅够屑禽口屿闽掸室搂砚它牡遭知畔靴溃谦鸽钾行业指南：暴露量-效应关系-研究设计、数据分析和注册申请（I）审评四部 王庆利审校王庆利 审校行业指南 暴露量-效应关系研究设计、数据分析和注册申请（I） 美国卫生与人类服务部 食品药品监督管理局 药品评审和研究中心（CDER） 生物制品评审和研究中心（CBER） 2003年4月 CP 目录 I.前言 II.背景 III.药物开发和注册申请 A.支持药物发现和开发过程的资料 B.支持确定安全性和疗效的资料 IV.剂量-浓度-效应关系和效应时间关系 A.剂量-时间关系和浓度-时间关系 B.浓度-效应关系：2种方法 V.暴露量-效应研究的设计 A.群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较 B.暴露量-效应研究设计 C.测定全身暴露量 D.测量效应 VI.建立暴露量-效应关系模型 A.一般考虑 B.建立模型的策略 VII.申报资料：暴露量-效应研究报告 参考文献 附录A：相关指南 附录B：综合考虑了PK-PD的儿科研究决策树 本指南反映了当前食品药品监督管理局（FDA）对这个问题的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其他措施满足适用法令法规的要求，那么也可采用其他措施。如果要讨论其他措施，请与负责落实本指南的FDA工作人员联系。如果找不到相应的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上列出的电话号码。I.前言 本文件向研究性新药（IND）申办者和新药申请（NDA）的申请者或生物制品许可证申请（BLA）的申请者，提供了暴露量-效应资料在药物（包括治疗性生物制品在内）开发中的应用方面的建议。可以将它和国际协调会议（ICH）E4关于“支持药物注册的剂量-效应资料”的指南和其他相关指南一起考虑（见附录A）。 本指南描述了(1)暴露量-效应研究在审批决定中的应用，(2)在暴露量-效应研究设计中为了保证资料有效需要考虑的重要问题，(3)在建立暴露量-效应模型的过程中进行前瞻性计划和数据分析的策略，(4)将暴露量-效应关系评价整合进药物开发的全部阶段，以及(5)暴露量-效应研究报告的格式和内容。 虽然本指南的目的不是要全面列出暴露量-效应关系可起到重要作用的所有情况，但是的确提供了在什么情况下这些资料可能有价值的实例范围。 FDA的指南文件，包括本指南，不是要制订法律上的强制性义务。相反，这些指南只是陈述了当前FDA对某个专题的看法，只应被视为建议，除非引用了专门的法规性或法令性要求。FDA指南中所用的“should”一词的意思是“建议什么”或“推荐什么”，而不是“要求什么”。 II.背景 对关于药物安全性和有效性的任何决定而言，暴露量-效应资料都是核心资料。也就是说，只有在认识了有利效应和不利效应与确定的暴露量的关系时，才能判断药物是否安全有效。有些情况一般涉及耐受性非常好、剂量相关性毒性很小的药物，在这些情况下，可以有效地、安全地使用这些药物，单剂给药就可达到暴露量-效应曲线的平台部分，几乎不需要校正个体中的药代动力学（PK）影响或其他影响。但是在大多数情况下，对毒性较大的药物，要根据对某个具体剂量时的有利效应和不利效应的权衡，决定其临床应用。有时对此类药物，可以逐渐增加剂量到起效或不能耐受为止。但是在大多数情况下，重要的是获得有利效应和不利效应群体暴露量-效应关系的资料，和获得怎样以及是否能够对群体中的不同子集调整暴露量的资料。 从历史上看，药物开发者在确定不同群体中剂量对血浓度的关系方面，已经比较成功，这样就为假设全身浓度-效应关系没有改变的情况下，因人口统计学亚组中的PK差异或消除功能受损（比如肝病或肾病）亚组中的PK差异而做的剂量调整提供了根据。对明确血浓度和药效学（PD）效应之间的关系的关注程度以及对这些浓度-效应（通常称为PK-PD）关系中的人群子集中的可能差异的关注程度还远远不够。这些是至关紧要的，就像在黑人群体和白人群体之间所显示的那样，在有效性和安全性两个方面，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的效应都不同。 鉴于本指南的目的，我们使用了范围更广的术语暴露量来指剂量（进入人体的药物） 和血浆及其他生物液中的即刻或累积的药物浓度的不同指标（比如Cmax、Cmin、Css、AUC）。同样，效应指的是药物药理学效应的直接测量结果。效应包括广范的终点或生物标志物，范围从临床上关系不大的生物标志物（比如受体结合率）到推测的机制作用（比如ACE抑制率），到可能的或公认的替代指标（比如对血压、脂质或心输出量的影响），以及到整个范围的与疗效或安全性相关的短期临床效应或长期临床效应。本暴露量-效应指南关注的是人体研究，但是动物药理学/毒理学研究中的暴露量-效应资料，也是所计划的药物开发过程非常有价值的组成部分（Peck 1994; Lesko 2000）。 III.药物开发和注册申请 本节描述了暴露量-效应关系在药物开发和审批决定中可能的用途。举例说明的目的不是要把所有情况都包括在内，而是说明要更好地认识暴露量-效应关系的意义。我们建议申办者参考其他讨论暴露量-效应关系应用的ICH指南和FDA指南（见附录A）。 A.支持药物发现和开发过程的资料 根据体外受体结合蛋白知识和在动物中发现的药效学效应知识，许多被认为在治疗人类疾病时有潜在价值的药物被引入开发阶段。除了描述药物在人体中的耐受性和PK以外，1期和2期研究还可用来探讨暴露量（不管是剂量还是浓度）对效应（比如非临床性生物标志物、可能有效的替代终点或短期的临床效应）的关系，来(1)将动物研究结果和人类研究结果联系起来，(2)提供证据说明假定的机制受到了药物的影响（概念验证，proof of concept），(3)提供证据说明对机制的影响产生了预期的短期临床转归（更多的概念验证），或者(4)为设计按有用的剂量范围进行最初的临床终点试验提供指导。效应的大小和效应的时程对选择剂量、给药间隔和监测方法，甚至对决定开发什么剂型（比如控释剂型），都是至关重要的。暴露量-效应数据和PK数据还能确定造成剂量变化和给药方案变化的患者内在因素和外在因素。 B.支持确定安全性和疗效的资料 除了能够有助于设计有良好对照的研究以明确药物有效性以外，根据研究设计和终点，暴露量-效应研究还能： - 是有良好对照的临床研究，有些情况下是特别有说服力的研究，可提供大量的有效性证据（如果研究的是临床终点或可接收的替代终点） - 在已充分认识作用机制的情况下（比如使用对非常明确的生物标志物/替代指标的影响作为终点的情况下），增加支持疗效的证据的分量 - 在其他情况下有效性早已十分明确、并且研究表明PK-PD关系与已经明确的情况相仿时，或研究表明PK-PD关系与已经明确的情况的可解释方式不同时，支持批准不同的剂量、给药方案或剂型，或支持批准将药物用于不同的人群，或者有些情况下为批准这些情况提供主要证据 一般情况下，暴露量-效应资料在明确疗效时的作用越关键，那么从妥当的并且有良好对照的研究中获得这些资料也越关键（见21 CFR 314.