起 草 人审 核 人批 准 人新订 修订年 月 日年 月 日年 月 日执行日期： 年 月 日分发部门：质量管理部、原料车间、档案室目 录1.产品概述2.合成路线3.制备工艺过程4.工艺流程图5.设备一览表6.原辅料一览表7.原辅料质量标准8.中间体质量标准9.质量标准10.岗位劳动定员11.三废处理1.产品概述1.1.产品名称：中文名称：英文名称：Glycopyrrolate 结 构 式： 分 子 式：C19H28BrNO3 分 子 量：398.34 化学名称：溴化3-羟基-1,1-二吡咯烷基-环戊基扁桃酸酯1.2.性状与用途：本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。本品在水，甲或乙中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。本品的熔点（附录IV C）为191195（熔距不得超过2）。本品为抗胆碱类药。1.3.包装规格：10g/袋。包装：聚乙烯塑料袋、铝箔袋。贮存条件：密封保存。2.合成路线 234.29 110.15 303.40-环戊基-苯基-羟基 1-3-吡咯烷乙酸甲酯 -环戊基-苯基-羟基乙酸-N-吡咯烷酯398.34 3. 的制备工艺过程3.1. 的合成3.1中间体的合成：3.1.1原材料及其配比：名称规格配比投料量金属钠工业级12.5g1-3-吡咯烷95.0%29.672.25g-环戊基-苯基-羟基乙酸甲酯A.R.250g/瓶57.2142.75g石油醚工业级（90-120）0.812.1L盐酸工业级0.220.55L氢氧化钠A.R.适量乙酸乙酯工业级1.23L无水硫酸钠工业级适量3.1.2. 工艺操作过程：3.1.2.1反应工序：按原料配比，称取74g 1-3-吡咯烷-吡咯，置于烧瓶中，维持温度255，搅拌下分批加入2.5g金属钠，直至钠完全反应，溶液深红色。称取142.75g -环戊基-苯基-羟基乙酸甲酯，量取2.1L石油醚置于烧瓶中。把生成的钠溶液趁热倒入烧瓶中，搅拌混合均匀，溶液浅棕色。继续搅拌,开启电加热套升温,温度上升到952后，保温搅拌反应5小时, 每小时记录一次温度,反应完后降至室温。3.1.2.2 3mol/L盐酸配制：量取0.55L浓盐酸，加入到1.65L纯化水中，边加边搅拌，得3mol/L盐酸。 4mol/L氢氧化钠配制：称取320g氢氧化钠，用水定容到2L即得。3.1.2.3萃取工序：搅拌条件下，用3mol/L盐酸萃取反应液3次，分两层，上层几乎无色，下层深棕色。合并下层液体，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8-9。接着用乙酸乙酯萃取四次，每次750ml，上层深棕色液体，下层橙色液体，合并上层液体。量取适量无水硫酸钠固体干燥8小时以上。3.1.2.4抽滤减压蒸馏：过滤除去硫酸钠，滤液转移到烧瓶中，旋转蒸发除去乙酸乙酯得到约162.41g粗酯(棕色粘稠液体)。中间体收入专用的烧瓶中，称重，计算收率，并填写请检单，由质检部取样后检验合格后，继续下一工序的生产。3.1.2.5收率计算公式：收率=（中间体的重量234.29）（-环戊基-苯基-羟基乙酸甲酯重量303.40）100%3.1.2.6中间体生产结束后按照相关操作规程进行批后清场，并填写清场记录。3.2的合成：3.2.1原材料及其配比：名称规格配比投料量中间体自制1162.41g丙酮工业级5.10.83L溴甲烷工业级1.2194.90g3.2.2工艺操作过程：3.2.2.1准备：生产前将溴甲烷冷冻成液体。 3.2.2.2 反应工序：把162.41g中间体倒入单口烧瓶中，加入0.83L丙酮，混合均匀，置于冰箱中冷冻45小时后，往冷冻的反应瓶中快速加入约194.90g溴甲烷液体(尽量过量些)。震摇均匀，封口，放冰箱中冷冻48h以上。3.2.2.3 过滤，滤饼用丙酮洗涤后放烘箱中70烘干，得到150g粗品(微带黄色的白色固体)。3.2.2.3精制工序：粗品150g置于烧瓶中，加入适量异丙，搅拌，固体不完全溶解，加热至回流使固体完全溶解，继续回流1h，稍冷却，加入活性炭脱色后再回流8min，趁热过滤，滤液在80水浴中梯度降温析晶。过滤，用丙酮洗涤，室温干燥，得到白色晶体，称重 g，并填写请检单，由质检部取样后检验合格后，送到包装间待包装。3.2.2.5收率计算公式：收率=（成品的重量303.40）（中间体的重量398.34）100%3.2.2.6生产结束后按照相关操作规程进行批后清场，并填写清场记录。3.3注意事项3.3.1多数有机溶剂及物料对呼吸道有强烈的刺激作用，上岗前必须穿好工作服，戴好橡胶手套以及防护口罩、防护眼镜等防护用品。3.3.2溴丙烷毒性描述，溴甲烷是一种高毒化学品。吞噬或吸人均有毒。它可通过皮肤渗入。使用本品应穿戴非橡胶制成的宽松的防护服和手套。必要时应佩戴符合GB 2890有关要求的过滤式防毒面具。如果溴甲烷液体溅到皮肤上或眼睛里，应迅速用大量清水冲洗。若皮肤上出现疤疹，可用葡萄糖溶液反复擦洗。若发生诸如头昏、恶心走路摇晃、精神呆滞等中毒现象，则急速进行医疗。本品无特效解毒药。多喝糖水和牛奶对作业者和中毒者有益。工作环境必须保持通风良好，严禁明火或火种进入工作现场，严禁穿高跟鞋、钉子鞋或化纤服装，严禁用硬器或硬物敲击管道、设备或相互敲击。严禁非防爆电器、电线、插头进入工作场所。3.3.3必须按工艺规程及设备操作SOP严格操作，岗前要对设备状态进行严格检查，发现问题及时上报，严禁投料量超出工艺要求及超负荷运转。3.3.4工业金属钠具有强烈的化学活性。能与许多金属或非金属直接化合。在空气中急速氧化。遇水剧烈作用，引起燃烧爆炸。与皮肤接触易引起烧伤。钠落在眼睛内及黏膜上有灼伤危险。凡与金属钠接触的操作人员，必须遵守下列规则：在使用金属钠时必须遵守安全规程。操作人员必须穿着符合规范的工作服，戴眼镜、面罩、橡胶手套，以免与皮肤接触引起烧伤。3.3.5酸、碱对皮肤有腐蚀作用，应穿戴防护用品。3.4.成品包装3.4.1.原材料名称规格成品自制（99.5）聚乙烯包装袋药用级铝箔袋10g原料专用标签自制3.4.2.操作过程在内包装间，将检验合格后的成品装进聚乙烯包装袋中，调整聚乙烯包装袋每袋净重10g11g, 充满氮气封口，传至外包间用铝箔袋包装封口。将标签贴于铝箔地外表面。并注明批号、生产日期、有效期、毛重、净重等信息。3.4.3. 原料成品标签 3.4.4产品外包装标签设计样稿Glycopyrrolate 批准文号 国药准字X号产品批号生产日期 XXXX年XX月XX日有效期至 XXXX年XX月贮 藏密闭保存规 格 10g/袋净 重生产单位企业名称：清远嘉博制药有限公司地 址：广东省清远市高新技术产业开发区生物医药城邮政编码：511517联系电话：0763-6816626下层当废液处理N-3-吡咯烷上层当废液处理金属钠4工艺流程图-环戊基-苯基-羟基乙酸甲酯乙酸乙酯萃取4次合并下层溶液，4mol/LNaOH调节pH至8-93mol/L盐酸萃取3次N-3-吡咯烷钠合并上层溶液搅拌反应，加热回流石油醚取样检测加入无水硫酸钠干燥8h快速加入液体溴甲烷丙酮过滤，丙酮洗涤滤饼混匀，冷冻混匀，冷冻中间体旋蒸过滤活性炭异丙水浴析晶趁热过滤粗品入库包装室温干燥，得产品取样检测过滤，滤饼用丙酮洗涤加热回流1h5.设备一览表编号名 称规 格材 质数量用 途1玻璃烧瓶2分液漏斗3旋转蒸发仪20 L玻璃2台蒸馏4冰柜1结晶5真空干燥箱不锈钢2台熔化6水浴锅7氮气瓶钢3贮存氮气6.原辅料一览表名 称规 格供 应 商金属钠98.0%盐城信宜医药化工有限公司-环戊基-苯基-羟基乙酸甲酯99.8%南京新化原化工有限公司1-3-吡咯烷95.0%广州竞力化玻仪器有限公司石油醚97.5%南京新化原化工有限公司盐酸工业级广州化学试剂厂氢氧化钠96.0%上海凌峰化学试剂有限公司乙酸乙酯96.5%上海润捷化学试剂有限公司无水硫酸钠丙酮98.0%天津大茂化学试剂厂溴甲烷99.0%天津市津梅化工有限公司活性炭99.0%浙江衢化氟化学公司异丙95-105天津市海纳川科技发展有限公司7.生产原辅料质量标准7.1 金属钠英文名：Sodium metal分子式：Na分子量 ：22.99本品含量以钠（Na）的质量分数计，不得少于99.2%。【性状】银灰色块状，新切断面呈银白色。【含量测定】原理：金属钠与乙反应再经水解定量生成氢氧化钠溶液，以溴甲酚绿-红为指示剂，用盐酸标准滴定溶液滴定至终点，根据盐酸标准滴定溶液的消耗量，确定钠含量。方法：用滤纸仔细揩去金属钠上的白油，从中间部位切取约2.5的钠块，用镊子夹住，迅速放入干燥的称量瓶中，用减量法称量，精确至0.0002。置于盛有60mL乙的200mL烧杯中，盖上表面皿。待钠完全反应并使溶液冷却至室温后，用20mL30mL水冲洗表面皿，洗水并入样品溶液。将溶液全部转移至1000mL的容量瓶内，用水稀释至刻度，摇匀。贮于清洁干燥的塑料瓶中，此溶液为试验溶液，用移液管移取25mL试验溶液，置于250mL的锥形瓶内。加10滴溴甲酚绿-红指示液，用0.1mol/L盐酸标准滴定溶液滴定至试验溶液由绿变为暗红色，煮沸2min，冷却后继续