实验八相转移催化法制备dl扁桃酸d(扁桃酸(Mandelic acid)又名苦杏仁酸、苯乙醇酸、a羟基苯乙酸等。它是重要 的化工原料，在医药工业中主要用于合成血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等。以往多 由苯甲醛与氰化钠加成得腈醇(扁桃腈)再水解制得。该法路线长，操作不便，劳动保护要 求高。采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得，既避免了使用剧毒的腈化物，又简化了操 作，收率亦较高。一、目的与要求1 、了解相转移催化反应的原理以及在药物合成中的应用。2 、掌握相转移催化剂的制备及后处理技术。3、熟悉相转移二氯卡宾法制备扁桃酸的实验操作技术。二、实验原理在药物合成中常遇到水相和有机相参与的非均相反应，这些反应速度慢、收率低、条件 苛刻、有些甚至不发生反应、回收和后处理麻烦，而且不能适合所有的反应。1965年,MaKasza 首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质，从而加快了反应速率，提 高了收率，简化了操作，并使一些难以进行的反应顺利完成，从而开辟了相转移催化这一新 的合成方法。近20 年来，相转移催化技术在药物合成中的应用日趋广泛。常用的相转移催化剂主要有两类，即季铵盐类和冠醚类。本实验采用季铵盐(TEBA)为相转移催化剂。其原理是，在50%的水溶液中加入少量 的相转移催化剂和氯仿，季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层，继而季铵碱夺去氯仿中 的一个质子而形成离子对(R4 N +CCl-),然后发生a -消除和成二氯卡宾：CCl ,二氯432卡宾是非常活泼的中间体，能与多种官能团发生反应生成各类化合物，其中与苯甲醛加成生 成环氧中间体，再经重排、水解得到d(扁桃酸。反应式如下R N + C1 - + NaOH W R N + OH - + NaCl44水相水相 油相 水相R N + OH - + CHCL W R N + CCl - W : CCl + R N + Cl -434324油相油相油相油相水相本品为白色斜方片状结晶，熔点为119C，相对密度1.30，易溶于水、乙醇、乙醚、异 丙醇等，长期露光则分解变色。三、实验主要药品类别名称规格用量相转移催化剂的制备三乙胺化学纯41g(0.4mol)氯化苄化学纯51g(0.4mol)丙酮化学纯40mLd(扁桃酸的制备氯仿化学纯32mL苯甲醛新蒸21.2mL乙醚化学纯80mL氢氧化钠50%，自配50mL硫酸50%，自配少量四、实验步骤及方法1、相转移催化剂一一三乙基苄基铵盐（TEBA）的制备在带有搅拌器、温度计、球形回流冷凝器、 250mL 三颈瓶中依次加入 40mL 的丙酮（溶 剂）、41g （0.4mol）的三乙胺、51g （0.4mol）的氯苄，加热至回流，反应1.5h，反应液逐 渐由无色透明变为浅黄色黏稠液，停止反应。以上产物液自然冷却至室温，有部分针状晶体析出，同时黏度增加。将其倒入干净的 250mL的烧瓶中，放入冰箱保持10C以下，过夜，抽滤。滤饼用甲苯洗涤两次，抽干， 干燥，得白色粉末。称重，测熔点（合格产品熔点180191C）。2、dl扁桃酸的制备在装带有搅拌器、温度计、球形回流冷凝器、滴液漏斗的250mL三颈瓶中（如图2所 示），加入21.2g苯甲醛，2.4g三乙基苄基铵盐（TEBA） 32mL氯仿。开动搅拌器，水浴 缓慢加热，待温度升到56C时，缓慢地滴入50%NaOH溶液50mL，控制滴加速度，维持 反应温度在（562）C，约2h滴完，滴毕，再在此温度下继续搅拌1ho产物混合液冷至室温后，停止搅拌，倒入200mL水中，用乙醚提取23次，每次用 20mLo水层用50%的硫酸酸化对PH=23,再用乙醚提取23次（根据具体情况产物提 完为止），每次20mLo合并提取液，用无水硫酸钠干燥。常压蒸馏蒸去乙醚，冷却，得粗品。精制：将粗产品用甲苯重结晶，抽滤，干燥，得白色斜方片状结晶。称重，测熔点。五、附注 制备TEBA也可用下述方法。A法：将lmol三乙胺与lmol氯化苄加入丙酮中，回流，即得TEBA沉淀，几乎定量 收率。B法:将12.64mL三乙胺与10mL氯化苄加入到6.66mL的二甲基甲酰胺（DMF）和2mL 乙酸乙酯中，加热至104C，反应1h,冷却至80C，加8g苯，冷却得沉淀，抽滤，滤饼用 苯洗涤两次，干燥，测熔点： 185187Co 可以通过常压蒸馏蒸去丙酮，冷却，得白色针状结晶，再用苯或乙醚洗涤，干燥即可。 苯甲醛化学性质活泼易被氧化而使纯度降低，使用前需纯化处理，处理方法通常有以 下两种。方法一：若苯甲醛的级别差（如工业品），用10mL10%的Na2CO3溶液洗涤30 mL苯 甲醛两次，弃去水层，再用5g无不硫酸钠干燥，通过简单蒸馏，收集178180C的馏分。方法二：级别稍好的苯甲醛，直接蒸馏收集178180C的馏分。 滴加50%NaOH溶液速度不宜过快，每分钟约45滴，否则，苯甲醛在浓的强碱条 件下易发生歧化反应，使产品收率降低。 乙醚是易燃低沸点溶剂，使用时务必注意周围应无火源。六、思考与讨论1、常用的相转移催化剂有哪些，其结构有什么特点？在科研与工业生产中，采用相转移催化技术有哪些优点？此技术还可用在哪些类型的反应中？2、本实验可能的副反应有哪些？操作上应如何避免？3、反应完毕后，二次用乙醚提取，酸化前、后提取什么？乙醚是易燃沸点溶剂，使用 时应该哪些事项？本实验可用乙酸乙酯代替乙醚进得提取，试比较各自的优缺点。4、本产品与实验三的产品都属于有机酸类，但在产品的提取方法上有什么不同？本产 品可否用水法提取？为什么？