验 证件文件名称：生产设备清洁验证风险评估报告文件编号：TS-YZ-FX-052-01部门人 员签名及日期起草人QAQAQAQCQC负责人质量部副经理审核人车间主任车间主任车间主任QA主管设备负责人生产负责人批准人质量负责人、目的2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果， 以有效防止污染和交叉污染，以及GMP附录2确认与验证相关规定。清洁验证应综合考虑设备使用情况、 所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法 的灵敏度等因素。”本报告的目的就是运用质量风险管理的工具，全面评估车间的生产设备清洁验证，通过质量管理方法评 估后，确定生产设备清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保生产设备清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。二、范围评估包括生产系统需要清洁所涉及的生产设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是：生产系统需要清洁的所有生产设备及管道物料：包括活性成分、中间体、辅料、清洁剂等。清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其他辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯化水系统）等。关键人员操作和培训：该岗位操作人员的规范操作及培训。三、评估方法进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技 术包括以下几点：1. 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。2. 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。3. 判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可检测性 的评定等级均分为四级。3.1严重程度（S）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。严重程度等级，如下：严重程度（S）的评定等级表等级严重程度1由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。2由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产品质量 影响不太明显。3由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，对产品质量受到一定影响，导致患者处于 一定危害之中。4由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有很大损 害，甚至可能导致死亡。3.2可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。可能性程度等级，如下：发生的可能性（P）的评定等级表等级发生的可能性1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败2偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误3极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误4肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误3.3可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下:可检测性（D）的评定等级表等级可检测性1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止2潜在的缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止3潜在的缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小4目前的控制方法检测不出潜在的缺陷3.4 RPN （风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数RPN =SXPXD），用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。XXX药业有限公司第2页共10页测量范围1-64RPN：风险优先数量等级判定严重程度X 可能性X 可检测性RPNW7低8WRPNW16中RPN16高四、通过因果关系图(鱼骨图)找出影响清洁验证效果的因素1、清洁验证的要求：外观检查、清洁剂残留、显微检查、化学残留、微生物残留。2、现在执行的相关质量控制点参数3、相关设备及管道系统4、相关控制系统及环境设施5、人员操作及培训6、相关取样标准及残留量测定等检验标准五、失效模式和效果分析(FMEA)1对影响清洁验证的效果的工艺参数FMEA分析评估影响清洁验证的效果的工艺参数FMEA分析评估表序 号风险项目潜在失效影 响严重程度(S)潜在失效原因发生的可能性(P)可检测性(D)RPN风险等级CAPA实施措施1设备单体设备的 自身清洁功 能故障或失 效。4单体设备设计缺 陷(如有死角)、 材质未达要求或 维护保养不力，导 致设备清洁不能 达到要求。218中 、前期介入设备设计 工作，做好DQ； 、做好 IQ、OQ、PQ， 加强设备维护保养。清洁剂的清洗设计参数 不合理。4清洁剂在极端情 况下流速、流型等 参数达不到要求， 清洁不彻底。3224高2人员人员清洁操 作失败。4未按SOP操作。3224高加强员工培训，实行随 时监控。人员取样失 败。4未在最难清洁部 位取样或未取下 全部残留。3448高加强员工培训，在文件 及方案中明确需在最 难清洁部位取样。3原辅 料产品活性成分残留量超 标。4 、清洁剂选择不合理； 、人员操作失败。4232高 、事先做好清洁剂选 择准备工作，按照 ICH “残留溶剂指南” 合理选择恰当的清洁 剂； 、加强员工培训，规 范SOP操作。难于清洁的 辅料残留量 超标。4218中清洁剂残留量超标。4清洁剂的选用不 恰当，清洁性能 差、残留量高。218中合理选择专属性强、低 残留的清洁剂。4环境环境洁净度超标导致清洁验证可能失败。4HVAC、水或者压缩 空气失效导致清 洁验证失败。218中加强HVAC、水或者压缩 空气、的维护保养工 作，验证前予以确认， 确保清洁验证的顺利 进行。微生物污染导致清洁验 证可能失 败。43112中在设备最后 一次使用、 清洁之前污 染情况过于 严重导致无法使用。4在设备最后一次 使用与清洁之前 的时间间隔（待清 洁放置时间）太 长。3112中通过清洁验证确认待 清洁放置时间的参数， 并写入操作SOP。在清洁后放置过程中设备被污染。4连续生产间歇时， 已清洁设备在清 洁后到下一次使 用的时间间隔（清 洁后放置时间）过 长，再次被污染。3112中通过清洁验证确认清 洁后放置时间的参数， 并写入操作SOP。5标准 与 检测取样标准不具有代表性。4取样标准未统一。2216高取样标准参照口服固 体制剂指南制定，加强 员工培训。残留量检验标准错误。4残留量标准制 定不合理；残留 量标准检验方法 错误。2432高 、残留量标准参照口 服固体制剂指南制定； 、QC需采用经验证的 残留量检验方法进行 检验，并保持持续的验 证状态。化验结果合格但实际设备仍有残留。4检验人员操作 失误；检验用试 制、仪器出现差 错。2432高加强员工培训，规范 SOP操作；严格检测 前对试剂和仪器检查。化验结果不合格但实际合格。1检验人员操作 失误；检验用试 制、仪器出现差 错。248低加强员工培训，规范 SOP操作；严格检测 前对所用试剂和仪器 检查。2清洁验证可接受标准的确定：2.1目视检查：应无可见残留物、污渍或异物等。2.2清洁剂残留：取最后一次淋洗水，检测pH值或酸碱度及澄清度，应符合标准规定。2.3化学残留：应小于每个产品项下的化学残留量检测参照物的最低检测量。2.4显微检查：应不得有药材粉末特征的植物细胞出现。2.5微生物残留：清洁后设备内表面微生物残留：需氧菌总数应不得过50CFU/25cm2。3对中/高风险项目的重新评估改进措施实施后对已经确认的中/高风险项目的重新评估。见下表:序 号风险项目潜在失效影 响严重程度(S)潜在失效原因控制措施发生 的可 能性 (P)可检测性(D)RPN是否产生新风 险风险接 受1设备单体设备的 自身清洁功 能故障或失 效。4单体设备设计缺 陷、材质未达要 求或维护保养不 力，导致设备清 洁不能达到要求 (如喷淋球设计缺陷)。 、前期介入设 备设计工作，做 好DQ； 、做好IQ、OQ、 PQ,加强设备维 护保养。114否接受清洁剂的清洗设计参数 不合理。4清洁剂在极端情 况下流速、流型 等参数达不到要 求，清洁不彻底。114否接受2人员人员清洁操 作失败。4未按SOP操作。加强员工培训， 实行随时监控。114否接受人员取样失 败。4未在最难清洁部 位取样。加强员工培训， 在文件及方案 中明确需在最 难清洁部位取 样。114否接受3原辅 料产品活性成分残留量超 标。4、清洁剂选择 不合理；、人 员操作失败。 、事先做好清 洁剂选择准备 工作，按照 ICH “残留溶剂 指南”合理选 择恰当的清洁 剂； 、加强员工培 训，规范SOP操 作。114否接受4环境环境洁净度 超标导致清 洁验证可能 失败。4HVAC、水或者压 缩空气失效导致 清洁验证失败。加强HVAC、水或 者压缩空气系 统的维护保养 工作，验证前予 以确认，确保清 洁验证的顺利 进行。114否接受微生物污染 导致清洁验 证可能失 败。4114否接受在设备最后 一次使用、 清洁之前污 染情况过于 严重导致无 法使用。4在设备最后一次 使用与清洁之前 的时间间隔（待 清洁放置时间） 太长。通过清洁验证 确认待清洁放 置时间的参数， 并写入操作 SOP。114否接受在清洁后放置过程中设备被污染。4连续生产间歇 时，已清洁设备 在清洁后到下一 次使用的时间间 隔（清洁后放置 时间）过长，再 次被污染。通过清洁验证 确认清洁后放 置时间的参数， 并写入操作 SOP。114否接受5标准 与 检测取样标准不具有代表 性。4取样标准未统一。取样标准参照 口服固体制剂 指南制定，加强 员工培训。114否接受残留量检验标准错误。4、残留量标准 制定不合理；、 残留量标准检验 方法错误。 、残留量标准 参照口服固体 制剂指南制定； 、QC需采用经 验证的残