1.0 介绍风险管理已经应用到多种行业领域，包括军事战略的发展、太空 探索和汽车设计等。风险管理程序能够促进关键和脆弱领域的识别， 决定风险控制的适当应用，并且有助于在决策者间沟通风险。质量风 险管理是基于科学的决策制定的重要部分，是药品生产质量管理的基 础。药品生产者们已经进行了多年的基于风险的决策，然而，直到 2002 年随着 PDA 公布“21 世纪的制药业动态药品生产管理规范：一 种基于风险的方法”，才有了一种更正规的风险管理方法。这份报告 草案为建立一个结构化的、基于科学的质量风险管理方法铺平道路， 从而使企业和相关管理规章出于病人安全的考虑，更多地关注生产中 的关键操作环节。2004 年 9 月 PDA 发表的最终报告附加了指导文件， 进一步表明支持质量风险管理技术，以确保产品质量和促进不断进 步。本技术报告介绍了质量风险管理的基本概念，并且包括一个可以 应用于风险评估的工具模型。之所以关注无菌生产过程，是因为它存 在由于过程失效而造成的固有风险，并且有检测、控制和管理产品污 染的挑战。关于无菌生产过程质量风险管理程序的建立，后面将提供 更多详细信息。这里还会有一个假设的风险评估的例子，它用来说明 模型的使用，而不是作为无菌生产过程管理规范的评论或指导。报告 还包括术语汇编、参考文献、目录索引和用以说明模型灵活性的附加 案例。质量风险管理的方法根据不同机构的需要而变化，有许多模型可 用来进行风险分析（例如错误模型影响分析（FMEA）、危险分析和关 键控制点（HACCP）和鱼骨图分析）。然而，这些模型不是一劳永逸 的，它们可能需要修改来满足不同的使用需求。这份技术报告使用的 就是修改后的FMEA模型，当然，特别工作组认为其它模型同样可用。ICH Q9指南、QRM （质量风险管理）和其它文献为质量风险管理 提供了大量原则指导，并且可以参考它们，总结出更多方法细节。本 报告不会重新定义或修改那些原则，而是描述一套方法来贯彻那些原 则，特别是有关无菌药品生产的无菌过程。起草这份报告的特别工作组由无菌生产过程和风险管理的专家 组成，他们来自制药、生物技术和医疗设备领域。在制订报告的过程 中，特别工作组进行了一项制药业风险管理的管理规范的调查（1）。 结果表明制药业忽略了 QRM 的执行。 QRM 作为一种基于科学和风险 的决策方法正在被更多地理解和重视，可是似乎还需要助力帮助这些 方法真正被运用。考虑到调查结果，特别工作组加入了一些内容。这份技术报告以草案出现以期公众的评价，将确保正式出版的报 告作为关于无菌生产过程的有价值的行业指导，有更好的适用性。1.1 目标/范用来评估风险的方法应适合于组织安排和过程的评估。本技术报 告的目的在于提供一个质量风险管理程序的概述，并且描述一个模型 以推动风险评估在无菌产品生产过程中的应用。它为评估活动、环境 和控制的情况提供一个工具，使建立和维持无菌环境、控制内毒素水 平得以顺利进行。无菌生产过程之所以特殊，是因为无菌状态失效往 往难以检测并且带来严重危害。这篇报告针对的是无菌生产过程中质量风险管理程序的应用。然 而，这种质量风险管理的概念也可以用于药品生产的其它方面。需要说明的是，目的中提到的“产品”包括无菌生产的药品、生 物制品和生物药物。“过程”指药品生产过程。如无特殊说明，“风险” 均代表“质量风险”，即产品质量在整个生命周期中存在的风险。质 量风险管理在无菌生产过程中的应用包括（不仅限于此）：人员的技术、卫生和活动能力生产过程和设施的设计 过程评估 设备和系统的合格性 过程验证变更控制和管理过程/结果失效的调查有很多潜在的可变因素能够影响无菌保证和内毒素水平。本报告 提供了一些直接影响生产过程的可变因素的例子，如人员、过程、设 备、成分、灭菌/去内毒素和设施/公用设施。其它一些常见可变因素 在本报告中不会涉及，例如贴标签、剂量、功能性或产品实质，然而 当涉及这些时，此模型可以修改用来评估它们的危险。这份报告既没有提出对管理规章的要求和指导，也没有限定无菌 生产过程风险评估的唯一方法，而是提供了信息来帮助读者理解和使 用风险管理，做出基于科学和风险的决策。2.0 术语汇编这份报告使用了现行的FDA、EU、ICH、IS0和其它规章的术语定 义，除此之外特别工作组有时加入了更清晰的补充。另外，一些词条 中提供了两种在现行指导中都可以使用的定义。定义还可能参考了规 章的指导方针。一些术语在不同组织中的使用可能有变化，还有一些在将来可能 会改变。尽管这样，在这里质量风险管理程序使用到的术语必须定义 清晰且被充分理解，而且还要在内部的标准操作程序（SOPs）准则和 规章文件中定义清晰。本报告中的术语及定义如下：无菌生产过程：在空气供应、材料、设备和人员 都避免微生物和微粒污染的环境 中，进行无菌材料操作的过程。关键区域： 设计用来维持产品、容器、封闭 物和设备无菌状态的区域。关键质量属性： 产品起决定作用的特性，包括纯 度、强度、同一性和安全性。可检测性： 发现或识别缺陷和失效的能力。内毒素： 存在于细菌细胞壁的一种致热物 质（例如脂多糖），使病人接受注 射后发生发热反应，严重致死 （2）。失效： 没有达到预期结果的情况或事 实；正确工作的中断。FMEA (错误模型和影响分析)： 一种评估和评价风险的方法。伤害：对健康的损害，包括由产品质量 和有效性缺失引起的损害(3)。危险： 伤害的潜在来源(4)。干涉： 在关键区域发生的无菌操作及活 动。发生率： 失效原因将发生的可能性(失效 会导致对病人的伤害)。一个潜在发生失效的操作单元， 以某种方式真正引起失效的可能 性。FMEA 中定义错误模型频率的分 级标准(5)。制造过程或单元操作中必需的事 件。过程验证：建立文件材料以高度保证某一具 体过程，使它连贯地产出符合预 定规格和质量属性的产品(6)。质量：产品的一系列内在特性满足系统 或过程要求的程度。药物材料或药物产品满足期望用 途的程度。这个术语包括同一性 强度和纯度等性质。质量风险管理(QRM)：一个系统化的过程，用来在药物 产品生命周期中评估、控制、沟 通和审核其质量风险。过程步骤：质量系统：通过明确组织结构、过程、程序 和资源的管理责任，满足产品 / 服务需求、实现客户满意和不断 提高的具有一定形式的商业管理 规范。降低： 做出变更以减小风险的行动。（同 义词：减轻）剩余风险： 执行风险控制措施后仍有的风险 （8）。风险： 伤害发生的可能性和严重度的综 合（4）。风险分析： 结合已识别的危险对风险做出的 估计和评价（3）。在风险管理程序中，用来支持风 险决策的组织信息的系统化过 程。它包括识别危险和分析评价 危险带来的风险（3）。风险沟通：在决策者和其他利益关系者间分 享有关风险和风险管理的信息。风险控制： 在适当时间和（或）活动中，执 行风险管理决策的条款。风险评价：使用定性或定量的标准，比较已 估计的风险和给出的风险标准， 以确定风险的重要性（3）。风险识别：风险评估：风险管理：系统地应用质量管理的策略、步系统地运用信息识别潜在的伤害 来源（危险），此过程涉及到风险 提问和问题描述（3）。骤和管理规范，对风险进行评估、 控制、沟通和审核。风险优先数（RPN）：一种定量确定风险水平的方法， 是严重度、发生率和失效/偶发事 件可检测等级三者的乘积。风优优先级（RPR）：结合严重度、发生率和失效/偶发 事件可检测等级，定性确定风险 水平的方法。风险降低：减少风险水平的过程。风险审核：考虑到新的知识和经验，对风险 管理程序的事件、输出和结果进 行在线监测。风险管理程序中，考虑到新知识 和经验的一个步骤（3）。严重度：衡量一个危险的可能后果的量 度。无菌的：不存在能生长发育的微生物。无菌保证程度： 某物处在无菌状态的概率或可能 性。最终灭菌：使用某种使微生物致死的方法， 对已完成的、密封好的药物产品 进行处理，以达到预先确定的无 菌保证程度水平，即通常小于10-6 （非无菌单位的概率（PNSU）大于百万分之一）。有害事件或情况：可能导致伤害病人的无菌保证程 度不足或内毒素水平不可接受。3.0 无菌处理和质量风险管理无菌药物产品与其它产品的区别在于它不含能生长繁殖的微生 物并且内毒素在允许限度内。当检测无菌或内毒素失效的可能性低 时，无菌保证程度缺失或者内毒素水平超过允许限度就有很高可能性 造成对病人的伤害。因此，无菌产品生产，特别是无菌处理的风险， 与其它制药过程相比就相对较高。这使得它的风险管理尤为重要。制造无菌药物产品有两种基本方法。一种是最终灭菌。这种方法 假设存在能存活的微生物的污染，并且生产过程充分考虑了容器贴标 灌装处理中的移动问题。过程中的一些关键参数（例如灭菌前生物负 荷、时间、温度和压力）可能会不利地影响无菌保证程度。在这种方 法中需要对它们有很好的特征描述、监测和控制。别一种方法是无菌处理。无菌处理需要防止暴露的产品和产品表 面被微生物污染，这种污染通常来源于人员、物体表面或处理时的环 境。可能不利影响无菌状态的条件状态很难用可计量的标准定义，并 且不易进行监测和控制。如果无菌状态或内毒素失效的情况确实出 现，那么由于缺少灵敏的及时的取样和监测方法，检测污染的能力就 会受到限制。因此，无菌处理的结果更加不可预测，并且固有的风险 更多。为了做出正确的决策并且确保产品质量，首先要理解和管理有 关无菌处理的条件和风险。内毒素是连结在革兰氏阴性菌外膜上的高分子量的脂多糖，当人 体或动物被注射足量内毒素时，会产生多种有害机体的症状，其中最 普遍的是体温升高。通常需要一定的清除步骤或者高温才能使内毒素 减少，但这些方法不适用于热不稳定产品。因此，无菌处理和最终灭 菌过程均可应用质量风险管理来识别、控制和降低内毒素污染。过程失效会提高内毒素水平并且失去无菌保证程度，这对病人安 全是显著的风险，但现有的无菌检测手段检测过程失效的能力是很低 的。过程失效可能会有害于产品无菌状态，这种可能性在无菌处理中 要高于最终灭菌，并且它的可预测性要低于最终灭菌。质量风险管理 能够有效识别和降低无菌处理的风险，从而提高无菌保证程度和控制 内毒素，最终使病人安全。3.1 风险管理的益处质量风险管理程序的成功应用可以提升决策能力和增进沟通，并 且是非常宝贵的用来获得有效、高效的无菌处理操作工序的方法。做 到这些要应用结构化的方法识别、分析、控制和审核潜在的风险。质 量风险管理程序的全部益处如下：提咼应对潜在失效的计划和准备增加对过程的理解 提咼对过程关键参数的识别 通过更有效的沟通加强利益关系者间的联系 通过对决策过程的文件记录增加质量保证 通过修改过程来消除或减少咼风险步骤，从而降低对病人的风险 识别需要监测的错误状态 最优化和按优先顺序使用验证的资源 根据产品的关键质量属性，选择测试方法和可接受的标准 达到规章的预期 帮助维持过程控制的状态3.2 风险管理的考虑在开始质量风险管理程序之前，一个组织应该思考和审议如何完 成程序。首先对组织人员理解风险管理的程度进行评价。然后建立一 个组织结构，在这个结构中风险管理被接受、它的益处被理解、方法 被一致使用，并且从事者在风险管理的理念下得到正确培训。组织在管理风险时最好得到优秀管理部门的支持。并且应该发展 和补充一个全面的风险管理方针，它能够指导编写有助于具体风险过 程的程序。风险管理应该在这些方针和程序形成的纲领下进行。还应 该在这里明确哪些人有责任和权力，以及