2021下生殖道鳞状上皮病变的病理诊断和分级（全文）病理学是重要的基础医学，是临床医学和基础医学的结合部，病理诊断是 临床诊断的主要依据，多数情况下还是最后诊断。而现代病理学发展迅速， 遗传病理、分子病理、电子病理等纷至沓来；分子生物学、免疫组化学、 分子标志物等接踵而至；妇科肿瘤的临床分期、临床病理分期、分子分型、 超分期等变化翻新。病理科医生唯恐不及，临床医生夸父追日。所以，我 们必须加强临床与病理的沟通交流、结合协作。对妇产科医生来讲，学习 病理学知识十分重要，应该是妇产科医生的必备知识和技能。DJ Woodruff说，如果想做一名优秀的妇产科专家，务必懂得病理学的重要 性。首先，应该避免临床医生不懂病理学语言，甚至看不明白病理报告。除了 一般的病理学诊断之外，要了解实验室的新技术，理解病理学的新分期， 免疫组化、细胞谱系的标志物，癌基因和抑癌基因，以及电子显微镜的描 述等。不明白、不懂的，就要去请教病理科医生，或者查阅文献。比如， 子宫内膜癌的癌症基因组图谱（TCGA）分子分型已经在临床应用，必须 十分清晰其中的分子描述。其次，细心观察，认真总结，形成和提高术中诊断的能力。特别是妇科手 术医生对术中的观察、判断、初步的诊断考虑都是非常有益和重要的，并 且与最后的病理诊断相对照，不断丰富自己的知识和经验。比如，对于卵 巢肿瘤在术中的检查、考虑与判断，包括年龄、侧别、大小、囊实性、表 面乳头、活动性，以及是否伴随腹水、粘连、浸润与转移等，初步判断良 恶性，进而分析何种类型的肿瘤。这对于手术方式与范围的选择非常重要， 特别是对冰冻病理检查不完善、不方便的医院尤为必要。第三，妇科临床医生跟病理科医生的交流、沟通与合作，应该形成一种制 度。比如，请病理科医生参加查房、讨论、会诊，包括示教大体标本和显 微镜检查。可以召开相应的大查房、多学科团队（MDT）会诊，甚至形成 一个包括尸检在内的临床病理讨论会，所谓CPC（ clinical pathological conclusion）,这是北京协和医院重要的全院医疗活动之一，吸引了各科 医生。通过门诊、术前、术中、术后，甚至病逝后的讨论，对照总结分析， 提高临床诊治水平。也包括在报章杂志对于临床与病理相结合的论述与讨 论。最后，病理科医生和临床医生要相互理解，相互尊重。临床医生提交的病 理申请，要有明确、详细的注明，供病理科医生参考；病理报告也要尽量 让临床医生理解明了。病理诊断也像临床诊断一样，也可以有不同或变化， 甚至也会有不确定或缺陷。常常会注明供临床医生参考”，临床医生亦应 理解，相互切磋，相互研究。临床医生对于切除的标本要认真检查，这是 必要的，但是要按规矩切开、观察、保存，不可以随意乱切、随意攫取。有一句话就是：标本在手术台上是属于外科医生的，但在手术台下是属于 病理科医生的（specimen belongs to surgeon on the table，but itbelongs to pathologist after removing )中华妇产科杂志一贯重视临床与病理的结合。早在1994至1996年， 我们就开辟了妇产科临床医生要懂病理的临床与病理专栏，连续3年刊 登了12篇由病理科医生撰写的文章。现在我们又把这个栏目联通起来， 先请病理科的专家们做一些题目的讲解，我们也希望有临床医生的体会。 期望这个专栏对于妇产科医生、病理科医生都是有裨益和帮助的。摘要随着技术的进步，已经明确大部分下生殖道鳞状上皮病变的发生与人乳头 状瘤病毒（HPV）感染相关，少部分病变具有特异性的分子遗传学改变， 且不同的发病途径以及分级其病变的进展不同，因此，近年对于下生殖道 鳞状上皮病变的病理诊断和分级不断进行修订，旨在更好地指导临床治疗 及预后判断。本文结合第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类，重点介绍子 宫颈、阴道及外阴发生的鳞状上皮病变的病理诊断和分级变化，以及这些 变化对于临床治疗与预后判断的影响。下生殖道鳞状上皮病变（包括前驱病变及鳞癌）是妇科的常见疾病，特别 是随着子宫颈癌筛查的推广，更多的下生殖道鳞状上皮病变被早期发现， 其精确的病理诊断和分级对于临床处理至关重要。近20年来，有关下生 殖道鳞状上皮病变的病理诊断和分级在不断变化。2020年第5版WHO 女性生殖器官肿瘤分类(以下简称WHO分类)出版，这一版中的分类更 关注肿瘤的发生机制，命名及分级也与肿瘤的治疗和预后更为密切。本文 结合第5版WHO分类中下生殖道鳞状上皮病变的命名，介绍下生殖道鳞 状上皮前驱病变及鳞癌的病理诊断和分级及其与临床治疗和预后的关系。一、下生殖道鳞状上皮前驱病变20世纪70年代就已经明确，高危型人乳头状瘤病毒(HPV)感染与大 部分下生殖道鳞状上皮病变的发生密切相关。高危型HPV感染鳞状上皮 后，如果机体免疫系统不能将其清除，将经过局限于上皮层内的浸润前病 变，也称为前驱病变(precursor)进展为浸润性癌。2003年的第3版 WHO分类中，将鳞状上皮的前驱病变统一命名为上皮内瘤变 (intraepithelial neoplasia，IN),再依据病变的发生部位细化命名，如 发生于子宫颈者命名为子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelialneoplasia，CIN)，发生于阴道者命名为阴道上皮内瘤变(vagina intraepithelial neoplasia，VaIN),发生于外阴者命名为外阴上皮内瘤变 (vulva intraepithelial neoplasia，VIN);且所有 IN 都采用三级分类法 1o由于HPV感染相关性鳞状上皮前驱病变的病理形态基本相同，为了提高 病理诊断的可重复性，加之临床上对于鳞状上皮病变的处理趋于两极化， 即对于I级病变进行随诊观察，级及以上病变需要进行干预及治疗。因 此，2012 年美国病理学家协会（College of American Pathologists ,CAP)和美国阴道镜检查与子宫颈病理学会( American Society of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)联合发布了下生殖道和 肛门鳞状上皮病变术语(lower anogenital squamous terminology， LAST), LAST命名的提出，对于包括子宫颈、阴道、外阴等女性下生殖 道在内的所有HPV感染相关的鳞状上皮病变均推荐采用鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion，SIL),并且将其分为两级，即低级 别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL) 和高级别鳞状上皮内病变(high -grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)2O因而，在2014年的第4版WHO分类中，对子宫 颈、阴道及外阴的鳞状上皮前驱病变采用了 LSIL和HSIL两级分类法3 。 2020年的第5版WHO分类在子宫颈、阴道及外阴鳞状上皮前驱病变的 命名和分类中基本保留了第4版WHO分类的模式，但其间又有所变化4O1.子宫颈及阴道SIL第5版WHO分类仍采用LSIL和HSIL两级分类法， 在子宫颈及阴道鳞状上皮病变中提出CIN I和VaIN I是LSIL的同义词， 而HSIL的同义词则包括CIN 和CIN山及VaIN 和VaIN mCIN II 的年轻患者中多数的病变可自然消退，Lee等5 报道了初诊时年龄24 岁的CIN I患者的随访结果，在中位时间为10.8个月的随访过程中CIN I的消退比例为74.7%，进展为鳞癌的比例较低，且大部分CIN 1患者 尚未完成生育。因此，2019年ASCCP关于子宫颈癌筛查管理的指南中 提出，如果采用2012年LAST命名或2014年第4版WHO分类中的两 级分类法，应对HSIL进一步注明是HSIL( CIN II)，还是HSIL( CIN山), 便于更为精准地管理子宫颈SIL,因而在第5版WHO分类中也提出HSIL 具有两个亚型CIN I和CIN m,诊断时需尽可能区分开，不建议笼统报 告HSIL,或是HSIL ( CIN Im)。然而在病理诊断中，由于CIN I病 变介于CIN I和CIN m之间，形态表现有重叠，因而其诊断的一致率较 低，这也是2012年LAST命名中将三级分类法改为两级分类法的原因之 一，但是，由于区分CIN I和CIN m具有临床意义，因而病理科医师仍 需尽可能依据形态表现进行区分，对于诊断有困难的患者可借助免疫标志 物检测协助诊断，目前常用的标志物是p16和细胞增殖相关核抗原(Ki 67 )。但是，在使用p16时尚需注意以下几点：p16作为高危型HPV感 染的间接标志物，对于一些与HPV感染不相关的化生性病变的鉴别具有 意义，目前的研究发现，绝大多数子宫颈HSIL呈现p16阳性，但是部分 LSIL,特别是由高危型HPV感染所致的LSIL也可以呈现阳性，因而不能 因p16阳性就将其归入HSIL中。对于形态表现为CIN I的患者，也需 要根据其年龄确定后续的治疗方案，而不能简单的依据p16染色结果决定 治疗方案。此外，目前的研究尚未发现子宫颈及阴道有HPV感染不相关 的鳞状上皮前驱病变，因此，在诊断时无需区分是否与HPV感染有关。2.外阴SIL:与子宫颈及阴道SIL不同，外阴SIL根据其发病机制不同分为 两种类型，一种由HPV感染所致，即HPV感染相关；另一种为HPV非 依赖型，即HPV感染不相关。HPV感染相关的外阴SIL的病理表现与子 宫颈和阴道SIL相似，但其临床表现、病程进展及预后与子宫颈和阴道SIL 又有所不同。外阴SIL常有临床症状和体征，如外阴瘙痒及刺激症状，病 变区域的外阴皮肤可表现为白色、红斑或含有色素的斑疹、丘疹以及疣状 斑块，病变常呈多灶性分布。在病理表现上，HPV感染相关的外阴SIL更 多为HSIL (VIN U)或HSIL (VIN山)，而外阴LSIL更多表现为由低危 型HPV感染所致的尖锐湿疣；在临床预后上，HPV感染相关的外阴HSIL 进展为浸润性癌的风险低于子宫颈HSIL,特别是对于年轻女性(30岁), 临床上称为“Bowen样丘疹病的HSIL,预后非常好，其自然消退比例高6L因此，对于HPV感染相关的外阴HSIL( VIN U)或HSIL( VIN ffl) 的治疗及预后判断，特别需要结合患者的年龄及临床表现综合考虑。HPV感染不相关的外阴SIL,好发于绝经后老年妇女，患者常有瘙痒、刺 激及疼痛症状，并常有炎症所引起的苔藓类病变。这些患者采用敏感的 HPV检测技术也不能在病变组织中检出HPV。第5版WHO分类将HPV 感染不相关的VIN分为3种病理亚型,分化性外阴上皮内瘤变 (differentiated vulvar intraepithelial neoplasia , DVIN 分化性外生 性外阴上皮内瘤变或病变(differentiated exophytic vulvar intraepithelial neoplasia/lesion , DEVIN/DEVIL )、伴有分化改变的外 阴棘皮病(vulvar acanthosis with altered differentiation , VAAD), 其中DVIN是HPV感染不相关的VIN中最常见的病理亚型。显微镜下观 察，与HPV感染相关的VIN不同，DVIN病变部位的表皮增厚，表层细 胞角化不全，增生上皮细胞分化好，无或仅有轻度的异型性，出现异型的 细胞也常常位于表皮的深层，有时可在基底层见到异常角化的细胞，病变 的周围常可见硬化性苔藓等慢性皮肤炎症性改变，以往这类病变常会漏 诊，近年来随着对于这类病变的了解，其诊断准确率也不断提高。特别是 免疫组化