RBP4与肝脏疾病的关系he Relationship between RBP4 and Liver Disease关键词：RBP4；肝脏疾病；脂肪因子Key Words: RBP4, Liver Disease, adipocyte factors摘要：肝脏的养护已成为健康管理中一个重要的课题，不健康的生活与饮食习惯给肝脏带来了极大 的危害，本文从RBP4的生物学特性来研究其与肝脏疾病的发生、发展与预后的相关性，具有很好的指 导价值。Abstract: The maintenance of liver has bee n an improta nt topic of health management, theunhealthy habits of life and diet bring huge hazard to liver. And this paper is to study thepert inence of RBP-4 and the ocurre nee, developme nt, and prog no sis of liver disease from the biological characteristics of RBP-4. And this ki nd of study has great sig nifica nee.脂肪组织能分泌多种脂肪因子，如瘦素(lep tin)、抵抗素(resis tin)、RBP-4、肿瘤坏死因子 (tu mor necrosis fac tor a,TNFa)、白纟田胞介素6(i nt erleukin6, IL6)、脂联素(adiponec tin)、 心血管活性肽(apelin)、网膜素6mentin)等1-2。其中，瘦素、抵抗素、RBP-4、TNF-a、IL6 能致胰岛素抵抗，而脂联素、心血管活性肽、网膜素能改善胰岛素抵抗。本文着重介绍RBP-4的生物学 特性及其与肝脏疾病的关系。Adipose tissue can secrete several kinds of adipocyte factors, such as leptin, resist in, RBP-4, tumor n ecrosis factor-a，TNF-a, i nterleuki n-6, IL-6, adip on ecti n, apeli n, omentin, RBP-4、TNF-a、IL-6, etc1 -2. Among these, leptin, resistin, RBP-4, TNF- a, IL-6 can cause in suli n resista nee, but adip on ecti n, apeli n, and ome ntin can improve in suli nresista nee. This paper is focused on in troduc ing biological characteristics of RBP-4, and its relati on ship with liver disease.1 RBP4的生物学特性RBP4是视黄醇类结合蛋白家族中的一员，由184个氨基酸残基和3个二硫键组成，有1个位点能特 异结合1分子全反式视黄醇，相对分子质量为21 000，编码基因位于lOq, mRNA全长为941 bq。RBP4主要在肝细胞粗面内质网合成，约15%30%在脂肪组织合成，其广泛分布于血液、脑脊液、 尿液及其他体液中，约20%储存于脂肪组织34，正常人血清含量为2570 mg/L，半衰期仅为3 12h。RBP4在维生素A储存、代谢和转运到周围靶器官的过程中发挥重要作用。维生素A在肝中以视黄酰 酯的形式储存，当周围组织需要时由酯酶将其水解成视黄醇，与视黄醇结合蛋白结合后形成视黄醸RBP 复合体进入血行，在血液中，RBP与视黄醇、甲状腺素运载蛋白，transthyretin)按1: 1: 1 (mol)形 成复合物，将视黄醇转运至身体各部，与细胞表面的RBP受体结合后，复合物解体，视黄醇进入细胞内 进行代谢，游离的RBP则从肾小球滤出，其中绝大部分被近端肾小管上皮细胞重吸收，并被分解代谢， 仅有少量从尿中排出。当肾小球滤过率下降或近端肾小管受损时，血、尿RBP-4会出现升高。肝脏释放RBP4受血清视黄醇浓度的调节，当血清视黄醇浓度减低时RBP4释放增加，反之则减少。 RBP-4也像其他脂肪因子一样，参与代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病的发病机制，并与慢性肝病、 慢性肾病、心脑血管疾病等有着密切联系5-9。2肝功能损伤时血清RBP4水平的变化体内80%的RBP4来自肝脏，20%来源于脂肪组织，故血清RBP4水平受肝脏因素影响最大，其次是脂 肪组织，在分析RBP 4的变化时应同时考虑肝脏和脂肪组织这两方面因素。梁栋伟等10用免疫比浊法检测117例不同类型肝病患者及86例正常人的血清RBP、PA水平，结果发 现急性肝炎患者发病期血清RBP、PA显著下降，治疗1个月后明显回升；慢性肝炎患者血清RBP、PA水平 偏低，但与对照组无显著性差异；肝炎后肝硬化患者血清邛P、PA下降显著，提示血清RBP、PA是为反映 急性肝损害的敏感指标，肝病预后有重要的参考价值。姚倩等11检测了 64例由乙型肝炎病毒(HBV)引起的各型肝病血清RBP的含量，同时检测了血清 白蛋白(ALB)浓度，结果发现急性肝炎患者入院时血清RBP明显下降，血清ALB与对照组无统计学差异， 治疗1月后血清RBP明显回升，而血清ALB明显下降；慢性肝炎患者血清RBP与ALB都稍低于正常对照 组，但无统计学意义；肝炎后肝硬化患者血清RBP，ALB下降显著，提示血清RBP是反映急性肝损害的 敏感指标，对肝病诊断和预后判断有重要的参考价值。杨洁飞等12对150例肝病患者研究后发现血清RBP和前白蛋白水平随着肝脏损伤程度的加重而明 显下降，依次为急性肝炎组(305mg/L),慢性乙型肝炎组(256mg/L),肝硬化组(165mg/L)重 型肝炎组(144mg / L)，各型肝病组与健康对照组(467mg / L)比较，差异有统计学意义(P皆V0.05)， 据此认为联合检测血清RBP及前白蛋白有助于正确评价肝功能损伤的程度。唐静13对100例肝病患者(急性肝炎61例，肝硬化39例)分析了血清RBP水平及转氨酶活性的变 化，发现急性肝炎和肝硬化患者RBP与前白蛋白值显著减低，ALT活性显著增高，与正常对照组相比(P 0.05)有统计学意义；急性肝炎治疗后RBP及PA值逐渐升高，而肝硬化患者变化不明显，认为RBP下 降水平可反映肝损害程度。Huang JF等14研究了 RBP4在慢性丙型肝炎中的变化，发现血清RBP4水平与疾病程度成负相关。 Tacke F在动物纤维化模型中发现，手术所致胆汁淤积鼠肝脏RBP4 mRNA的表达比对照组明显下降15。 Yagmur等10研究发现慢性肝病患者血清RBP4水平比对照组明显降低，且与其他反映肝细胞合成功能 的指标呈正相关(胆碱酯酶：R=0.693；白蛋白：R=0.482；凝血因子II： R=0.614；凝血因子W： R=0.647， P值皆0.001 )。动物试验显示正常肝组织中RBP4 mRNA的表达是肝硬化中的3.5倍10。另有多篇文 献报道血清RBP4的下降归因于肝脏合成功能的减退，与肝组织纤维化或肝硬化程度密切相关，是反映 慢性肝病严重程度的一项新的血清学指标1617。彭秉信等18 研究发现慢性肝病和脂肪肝患者血清RBP、总蛋白(TP)、ALB水平明显高于对照组 (PV0.05),肝癌和肝硬化患者RBP，TP、ALB明显低于对照组(PV0.05)； RBP与TP、ALB呈正相关。从上述研究不难看出，肝脏受损时影响了其合成功能，导致血清RBP4水平下降，且随着肝损程度 的加重，RBP4下降愈加明显，这对晚期肝病及重型肝炎有预后判断的价值，对急性肝炎而言，也是反映 急性肝炎的一个非常灵敏的指标19。至于个别文献显示慢性肝病和脂肪肝患者血清RB4P水平不减反增，可能与所选病例病情较轻、肝 损伤不太严重、个体间存在差异、脂肪因子分泌增多等因素有关。3 RBP4与非酒精性脂肪性肝病的关系非酒精性脂肪性肝病(NAFLD )是指除外过量饮酒和其他明确病因而由肥胖、代谢综合征、遗传等 因素引起的肝细胞内过量脂肪沉积，其疾病谱包括从单纯肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以 至一部分可发展为肝硬化和肝细胞癌。高血脂、高血糖、肥胖是NAFLD的主要危险因素，而胰岛素抵抗 在其发病中起关键作用20。关于NAFLD的发病机制目前广泛认同“二次打击”的假说21，第一次“打击”是由于胰岛素抵抗 22及脂肪代谢失调，大量游离脂肪酸进入肝脏，导致甘油三酯在肝细胞内沉积，引起单纯性肝脂肪变 性；若游离脂肪酸超出肝脏处理的能力，则引起慢性氧化应激，产生过氧化脂质，造成肝细胞线粒体和 肝细膜损伤及炎症反应，接着是库普弗细胞激活，释放TNF-a、IL-6等细胞因子，形成第二次“打击”， 后者增加了肝细胞对凋亡和坏死的易感性，可由此发展为肝纤维化和肝硬化，而胰岛素抵抗贯穿于“二 次打击”的始终22。有研究显示RBP4是引起IR的一种脂肪因子，而IR是NAFLD的特征性表现，故而认为RPB4在NAFLD发病 机制中起着一定的作用2324。Graham等25报道，在肥胖、糖耐量减低、II型糖尿病(T2DM)患 者及有明确T2DM家族史的正常体重、正常糖调节的研究对象中，血清RBP 4水平与IR程度呈正相关。Seo等26研究发现N AFLD患者RBP 4水平高于健康对照组.且与IR相关。视黄醇通过其受体传递信号， 视黄酸X受体(RXRs )与过氧化酶体增殖物激活受体(PPARs)形成二聚体，通过与靶基因上特异的DNA元件 结合，调控脂基因的转录，而RBP 4的生物学作用可能是影响视黄酸受体RAR和RXRs的反式激活结构域， 引起胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱。刘滨菘等27研究发现NAFLD患者血清RBP 4水平显著高于非NAFLD患者，并随着NAFLD的加重(根据B 超判断肝脏脂肪浸润的程度)而升高。Logistic分析显示血清RBP4与NAFLD显著相关，而且血清RBP4水 平与体重指数、腰臀比、Y-谷氨酰转肽酶、总胆固醇、TG、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、前白蛋白、肌 酐、尿素及尿酸相关，提示血清RBP4可能是N AFLD的危险因素之一。孙立山等28也发现NAFLD组血清RBP4水平显著高于对照组(58. 4220.74 mg/L Vs 39.1017.10 mg/L，PV0.01)； Logistic回归分析显示，血清RBP4是与NAFLD发病相关的独立危险因子，Pearson相 关分析提示血清RBP4水平与Cr，TC, TG， LDL-C水平呈正相关，与HDL-C水平呈负相关，认为血清RBP4 水平与NAFLD的发病相关。Wu等29研究发现在2型糖尿病患者中，合并NAFLD患者的血清RBP4水平高于非NAFLD患者，与刘滨 菘等研究结果一致。郭银燕等30临床研究显示NAFLD组血清RBP4、FBG、TC、TG、LDL-C水平均显著高 于正常对照组，且RBP4与FBG、TC、TG、LDL-C、ALT、AST皆呈正相关，提示RBP4不仅与IR及脂代谢紊乱 有关，而且还与N AFLD患者的肝损伤有联系。Terra X等31研究显示，循环RBP4水平在病态肥胖妇女尤其是伴有NAFLD者显著高于肝组织学正常 的瘦者和肥胖者；肝内RBP4的表达在中、重型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者