第 1 章 引言翻译：yingers, nancyxyz,灵犀校对： Amygdala本书的目的是为读者介绍功能磁共振(fMRI)数据处理和分析的方法及基本原理。1.1 fMRI 简介从20世纪90年代开始，fMRI的发展引起了科学界的轰动。图1.1所显示的是PubMed 数据库中与这一技术相关的生物医学文献数量，从数据增长情况我们可以明显 地看到fMRI的发展趋势。在1996年，仅用一周的时间就可以阅读完所有的fMRI文献； 但现在，甚至连前一周发表的文献都读不完。 fMRI 技术之所以可以如此快速地发展， 得益于它可以比 PET 更安全而无创伤的获取脑活动成像，并且具有更高的空间和相对 较高的时间分辨率。图111992年以来，每年PubMed数据库符合这一查询结果(”fMRI”, “functional MRI”OR “functional magnetic resonance imaging”)的引文数量111 血流量与神经活动通常使用的fMRI技术所基于的原理是，如果大脑内神经活动增强，相应脑区的血 流量就会增加。这一现象已发现一百多年，但其背后的机制却并不明确。更有趣的是，对活动脑区的供血量所承载的氧分子要多于活动神经元实际耗氧量。因此，神经活动引 起的血流量增加会带来相关区域血氧含量的提高ofMR I信号正是取决于血氧水平变化， 因而被称为血氧水平依赖信号，即BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent)信号。图 1.2 展示了一个血液动力学响应的例子，即由短暂神经活动所引起的的血流量的 增加。 BOLD fMRI 的血液动力学响应有两个主要特点，这两个特点决定了数据的分析 方法。一，血液动力学响应较慢。神经活动也许仅持续几毫秒，但血流量达到其峰值需 要5 秒左右，然后在15-20秒返回至基线。二，血液动力学响应可以大致看作线性非时 变系统 (Cohen, 1997; Boynton et al., 1996; Dale, 1999)。这一话题将在第5章详细讨论， 简而言之，对较长时间的神经活动的响应可以转化为不同时刻短时间神经活动引起的响 应之和。得益于这一线性关系，就可以采用卷积运算将特定神经活动的时间序列转化成 预期的血液动力学时间序列，从而建立简单的统计模型。图 1.2. 采用 500ms 黑白翻转棋盘格刺激诱发的的 V1 区的血液动力学响应。四条线分别 对应了四个被试，显示了被试间血液动力学响应的个体差异。fMRI数据每250ms采集 一次，这是图像中噪声的一个来源。(资料来自Stephen Engel, University of Minnesota)1.1.2 磁共振成像磁共振成像的强大功能怎么说都不过分。仅用十分钟时间，MRI就可以获取与解剖 分析同等质量的大脑图像，但完全安全、无损。在 MRI 诞生之前，成像技术大多依赖 于电离辐射(如X射线、计算机断层扫描CT和正电子发射断层显像PET)。除了安全 问题，这些技术无一可在组织特征成像的广度上赶超MRI。因而，从20世纪80年代以 来，MRI成为革命性的标准医学成像工具，其对人体内部成像的能力无与伦比。1.2 认知神经科学的诞生人类对大脑和心灵着迷，与人类本身的历史一样久远。但在神经影像学方法诞生之 前，探索脑内心理功能组织方式的唯一方法是检查病人大脑的损伤部位。这些大脑损伤 可能是由中风、感染或创伤导致的。正是通过这种方法，早期的研究将一些心理功能定 位于特定的脑区（虽然后来许多结论被证明有问题）。但是，脑损伤病人的研究有许多 局限，导致了研究进展缓慢 （Shallice, 1988）。为了更好的探索正常情况下心理过程的脑机制，研究者需要操纵个体完成特定的心 理任务，并在不同的心理加工过程中进行脑成像记录。在20 世纪 80 年代，几组研究者 开始使用正电子放射层扫描术（PET）回答这些问题（主要来自美国的圣路易斯华盛顿 大学和瑞典的卡罗林斯卡医学院）。PET测量体内放射性物质的衰变。将放射性示踪剂 与重要的生物分子结合（如水、葡萄糖），从而可以测量出脑功能多方面信息，如血流 量或者葡萄糖代谢。PET实现了脑功能定位，提供了最初的正常被试认知活动的神经组 织信息（比如Posner et al., 1988）。但由于由辐射带来的安全问题以及PET扫描设备数量 的局限，PET的研究应用也受到限制。fMRI正是认知神经科学所需要的工具。首先，fMRI安全，因而可以对大部分个体 使用，如有必要还可以重复扫描。同时，fMRI也可以应用于儿童，而PET仅可在医疗 需要的情况下使用。第二，自20世纪90年代以来，fMRI逐渐普及，几乎每个医学中 心都有一台甚至多台扫描仪。几乎所有标准的MRI扫描仪都可以进行采集fMRI图像， 因此对于研究者来说，它比PET扫描更容易实现。最后，fMRI相较于PET有许多技术 优势。尤其是空间分辨率方面要远超PET （即分辨微小结构的能力）。此外，PET扫描 需要持续至少持续1分钟，而fMRI可以用来考察快速发生的事件。全世界范围的认知神经科学家迅速投入了这一浪潮，从而促发了 fMRI研究的井喷式增长。1.3 fMRI数据分析简史由于没有现成的软件用于fMRI数据分析，20世纪90年代的首批fMRI研究者们在 收集数据之外，还必须编写分析数据的工具。首个实验设计和分析方法的灵感来自于 PET血流数据分析。在PET血流研究中，每个图像的采集时间至少1分钟，在整个采 集过程中，重复进行一个简单任务。而后将个体在任务和静息时的图像通过简单的统计 程序如t检验进行比较。受到该方法的启发，早期fMRI研究将某一任务时的平均激活 与另一任务时的平均激活进行简单相减得到激活图。例如，在Kwong等（1992）的研 究中，视觉刺激组块与无刺激组块交替呈现。如图1.3所示，视觉皮层的信号变化即使 通过肉眼观察简单的两幅图像相减也很明显。为了得到该效应的统计性证据，可以对视 觉刺激组块得到的图像与无刺激组块得到的图像进行简单的配对t检验。这种方法提供 了最简单的发现激活的途径，但其局限性也很快变得明显。首先，它需要较长的刺激组 块（类似 PET 扫描）使信号达到稳定状态。尽管具有可行性，但该方法实质上浪费了 fMRI数据所增加的时间分辨率。其次，简单的t检验方法并未考虑fMRI数据的复杂时 间结构，因此统计检验的前提假设并不满足。图1.3 Kwong等（1992）的早期fMRI图像。左侧呈现的一系列图像，从基线图像（上 左）开始，随后是在视觉刺激或无刺激下不同时间点的相减图像。右侧呈现的是视觉皮 层中一个感兴趣区域的时间进程。在呈现视觉刺激阶段，信号会增加。研究者们很快发现，和PET相比，fMRI更好的时间分辨率使事件相关（ER）设计成为可能。用这种方法可以评估相对较短的单个刺激的单独影响。首个事件相关研究使 用了时间间隔较大的试次(为了让血流动力学响应回到基线)，并对以每个试次为中心 的时间窗平均得到平均响应(Buckner et al., 1996 )。然而，这种慢事件相关设计的局限 又很快变得明显：它耗费大量的扫描时间却只能收集到相对较少的试次。而要对发生较 快的试次进行建模，需要对BOLD血流动力学响应(HRF)有本质的了解。一系列的基 础性研究(Boynton et al., 1996; Vazquez& Noll, 199& Dale& Buckner, 1997)确立了保证 BOLD 响应为线性时不变系统的事件相关 fMRI 设计的间隔范围。当事件间隔至少为2 秒时，BOLD响应可以看作是线性时间不变系统。保证BOLD的线性是非常重要的，它 使得一般线性模型可以用来分析fMRI数据，从而显著地简化了分析方法。同时，也使 得可以研究各种fMRI设计的统计效能成为可能。例如，Dale(1999)和Josephs & Henson(1999)使用线性假设证实了组块设计对实验条件间的差异具有最优敏感性，而通过精 心安排事件可能会提供最好的 ER 设计。BOLD数据中的噪声也是一个难题，尤其是被称为“漂移”的低频噪声分量。尽管漂 移的来源在某种程度上还是不为人所知，早期研究通过系统性地检查这种噪声的来源和 本质，认为其是由生理效应和扫描不稳定性共同造成的(Smith et al., 1999; Zarahn et al., 1997; Aguirre et al., 1997)。对漂移的建模结合了滤波或干扰性回归变量，或使用时间自 相关模型(Woolrich et al., 2001)。和PET类似，BOLD信号的全局变异被发现与任务无 关，而且关于全局fMRI信号强度是否应该被回归、按比例缩放还是可以忽略仍然存在 争议(Aguirre et al., 1997)。在PET研究中，个体分析和组间分析几乎不存在区别，且单个被试多次(约12次) 扫描引起的重复测量相关也可以被忽略。在fMRI研究中，单一个体有上百幅扫描图像。 早期的方法是简单地将一个研究中所有个体的时间序列连结起来，并对所有时间点进行分析，而忽略了这些时间点是由不同个体重复测量而获得的事实。这就是“固定效应”统 计推断。但在固定效应推断时，单一被试可能决定组分析的显著结果。 SPM 研究小组 (Holmes & Friston, 1999)提出了一种简单的“混合效应”模型，其推断可以推广到取样的 总体。他们的方法包括获得对单个被试每个体素的单独效应估计，而后在二级分析中整 合这些效应以检验被试间的效应。尽管该方法时至今日仍被广为使用，但其未能考虑到 个体内变异的差异。FSL 研究小组(Woolrich et al., 2004b; Beckmann & Smith, 2004)提出 了一种改进方法，即同时使用单个被试效应图像和相应的标准差图像。尽管改进后的方 法在被试间变异显著时有更好的敏感性，最近的研究显示这些方法在经典的单组分析中 差别不大(Mumford & Nichols, 2009)。从2000年开始，一种新的fMRI分析方法变得越来越普遍。该方法试图分析激活模 式中呈现的信息，而非单个体素的响应。这种方法有多种叫法，比如多体素模式分析(MVPA)、模式信息分析或机器学习。这些方法都试图确定在多大程度上可以通过fMRI 的激活模式来区分不同的实验条件(如不同刺激类别)，并试图了解这些模式中包含了 哪类信息。这一系列方法独特的创新点在于，它们注重预测新的数据，而不是简单描述 某一数据集中已有的模式。1.4 fMRI分析的主要步骤fMRI 数据分析之所以复杂是由许多因素造成的：第一，数据容易受到许多伪迹的 影响，比如头动。第二，数据中存在许多变异来源，包括个体间差异以及个体内不同时 间的变异。第三，数据的维度很大，对许多惯于分析小型数据的科学工作者们来说存在 许多挑战。fMRI数据分析的主要步骤分别对应于解决上述这些问题。它们包括：质量控制：确保数据不被伪迹破坏。 扭曲校正：校正fMRI图像经常发生的空间扭曲失真。 头动校正：校正头动，将扫描的时间序列图像重新对准。层间时间校正：校正图像不同层之间的时间差异。 空间标准化：将不同个体的数据对准到一个通用空间结构上，使得所有数据可以合 并进行组分析。 空间平滑：有意模糊数据以降低噪声。时间过滤：在时间维度上过滤数据，以去除低频噪声。 统计建模：将统计模型拟合到观测数据，以估计任务或刺激引起的响应。 统计推断：估计结果的统计显著性，对在整个大脑中进行的大量统计检验进行校正。 可视化：对结果进行可视化，并估计效应量。 本书的目的就是介绍上述每一步所进行的详细过程。1.5 fMRI分析软件包在 fMRI 刚兴起的时候，几乎每个实验室都有自己研发的软件包，不同实验室的数据分析过