注射剂无菌灌装技术crystal 全密闭瓶灌装技术原著：Jacques Thilly；Benot Verjans译者：刘洁琼校译：高 鹃国际制药工程协会将 “2023 年度制药设备创奖 ”授予葛兰素-史克公司的Crystal全密闭瓶注射剂无菌灌装设备(CVFL)。该套设备已在比利时安装使用， 用于临床试验用药品的生产。该技术是无菌制药工艺的重大突破，对直接接触药品的包装材料有的要求，我们从美国注射剂工业协会PDA近出版的Practical Aseptic Processing: Fill and Finish中摘录并翻译，供业内人士参考。GSK 生物分公司于 2023 年启动投资一项的注射剂无菌灌装技术争论。整个注射剂工业领域虽高度关注无菌灌装的质量，全球范围内仍不断有意外大事报道。尽管生产企业格外重视无菌灌装操作，污染风险始终存在。在巴西一个仅有 200 个床位的医院里，一个月内有28 个生儿死亡CDC， 1998。经疾病预防和把握中心调查，是当地某制药企业因工艺过程导致注射药品污染。医护人员对瓶塞外表处理不当导致针头严峻污染的现象也常常被无视。一个独立机构对无菌药品进展了一个最的市场调研。他们采访了欧洲和美国共计 246 名医护人员，了解注射剂污染状况。调研结果令人惊异，欧洲有 4%(5/136)，美国有 8% (9/110)的医护人员曾经见到被污染的药品。注射剂中的防腐剂，如硫柳汞等抑菌剂被视为防止污染的措施CDC，1999，但是，近来很多机构建议儿童和孕妇用注射剂不应含有防腐剂。另外，造假的威逼过去只在第三世界国家存在，现在已在兴盛国家消灭。有经济调查觉察，世界范围内约 10%的药品是假药，导致超过 320 亿美元的经济损失。在局部国家，如尼日利亚的假药比率甚至高达50%WHO，2023。假药常存在严峻质量问题。因活性成分缺乏或用药剂量不正确，可导致患者治疗无效， 病情恶化。更严峻的是药品污染导致的严峻后果，最著名的是Tim Fagan 污染大事，一名承受移植手术的少年，使用了质量低劣的仿冒 Amgen 公司的 Epogen 药品。此大事让美国意识到暗中破坏的威逼，促使名为 Tim Fagan 的法案的通过。10这部法案加强了对制假公司和个人的法律打击。当前玻瓶工艺面临的主要问题是生产简洁，生产遍布世界各地，格外简洁被仿造。自从 2023 年“911事”件以来，造假和生物恐惊主义成为真正的问题，人们意识到恐惊分子能够通过各种途径攻击西方国家。隔离装置内无菌灌装对所用设备要求简洁。每个产品批次不仅要求高水平、有资质的操作和维护人员，也需要 QA/QC 部门的支持。这种简洁性主要来自玻瓶和瓶塞的清洗、硅化和灭菌、高速灌装和轧盖，要求大量的运行和设备投资费用、大面积公共设施和建筑用地。例如，一条隔离器灌装流水线，常规产能为42，000 瓶/小时，所需的 C 级ISO8 级干净室面积约 300 平方米，整体设备价格超过 1000 万欧元。综上所述，需进展无菌工艺技术的创争论。技术应具备下述特点：操作时，能够供给顶级的无菌保障水平；能够强力保障药品安全，抵抗造假和生物恐惊主义；简化无菌灌装工艺及操作。全密闭瓶灌装技术为符合上述要求，产生了一种全密闭瓶灌装技术，其核心是全密闭瓶灌装后经加热能够重密闭该技术已被 Medinstill 公司注册，并已经工业化，用于注射剂的无菌灌装，如疫苗、抗体、蛋白等其它热敏感产品。这种工艺的特点是：该技术流水线不设洗瓶工序，全密闭瓶转运时需保持清洁，不能被细菌和热原污染；灌装时需用特别针头，穿刺瓶塞将液体灌入瓶内， 不产生大量粒子，也不会造成瓶内超压；加热源有效把握，确保热量只传至瓶塞用于重密封，而不影响产品。这种技术被注册为水晶技术，包括制瓶和灌装工艺，由 6 个主要步骤组成， 如以下图。Molding siteIrradiation unitMolding & Closing (Class 100/A/ISO 5)Assembly(Class 100,000/C/ISO 8)Sterilization (Gamma irradiation)Pharmaceutical siteFilling line under barrier (Class 100/A/ISO 5)Clean & sterile“ready to fill”vialCappingLaser re-sealingFilling首先，药瓶在百级/ISO 5 的环境中生产以保证瓶内清洁。制造时瓶体成型和瓶塞制造同时进展，然后通过机械手将他们马上组合。在此过程中百级/ISO5 的环境空气会进入瓶内，成型材料不得产生粒子，工艺过程不需清洗。药瓶可选用具有优良性状的环烯烃共聚物COC制造。其次步是加顶环和底环以确保封闭完整性。特别是顶环，是一种直角卡扣式构造，通过简洁压力组装即可完全确保封闭完整性。第三步是全密闭瓶的灭菌。由于是非玻璃制品，承受 射线照耀是适宜的， 能够确保药瓶无菌。经上述 3 步操作，清洁无菌的药瓶已制做完成，转运至药品生产现场即可进展灌装。后3 步是灌装、激光再密封和轧盖，均在隔离装置内完成。进入隔离装置前，瓶塞外表应通过微电子束照耀，避开污染。灌装工艺在百级/ISO 5 隔离装置中完成。首先铅笔点状针头插入瓶塞，灌入药液；然后承受激光熔化再密封，瓶塞冷却后恢复全密闭状态。选择能够吸取激光能量、熔化并恢复全密闭状态的材料很关键，可选择热塑橡胶等 TPE 材料制造瓶塞。传统胶塞经激光照耀可能会被点燃，针孔无法密闭。最终一步是承受卡扣方式加盖塑料盖。此盖既能够保护针刺区域，又能加强密闭完整性。制瓶工艺的无菌技术瓶被封闭后无法去除粒子和内毒素，所以瓶内干净度很重要。尽管 射线灭菌能够完全穿透瓶壁，可以到达无菌要求，灭菌前的微生物负荷也应尽量降至最低，以免产生内毒素。塑料模制瓶与传统的玻瓶不同，其在百级/ISO 5 环境中完成密闭组合，环境级别高，符合相关全部要求。而玻瓶在GMP 把握区清洗，环境级别低，还要高温去除热原。初始封闭的两个主要局部是瓶体和瓶塞。组装前暴露时间要短，不设暂存， 两者承受机械手组装。这种工艺，既保证封闭前时间最短，也避开材料堆放产生摩擦。机械手组装的最好方式是机器人对接机器人，瓶体模具和瓶塞模具具有合理的几何空间布局。好的机械手设计只接触瓶体和瓶塞的非关键外表，机械手啮合外表保持平 坦，啮合孔中空，各外表及夹边易于清洁。所选机器人与半导体产业的一样，适于在高干净级房间内操作十级/ISO 4。此设备设计概念是在一个悬挂的支架上装有模具和模具托盘，干净室内只有模具、模具托盘和拉杆，其余设备部件均留在干净室外。模具翻开时气体能够进入，不存在扰乱气流的设备框架或部件。留意了冷却水软管、模具下的电气连接等细节设计。瓶体和瓶塞封闭完毕后，转移至万级/ISO 7 房间，进一步自动组装和包装。该步骤具有如下特点：n 百级/ISO5 和万级/ISO7 区域间设置隔离墙，利用倾斜振动导轨进展转移，转运后马上进展是否缺塞的检查。n 之后组装顶环，确保其密闭完整性。承受卡扣式组合是最简洁的方法， 易于终端感应器把握，而其他加热组装方法需时较长，所需设备及把握简洁。n 然后组装底环，也通过简洁的卡扣式组装。完成后需进展 100%的拉力试验。n 完成瓶高全检后，通过两个工位吹去离子空气除静电。n 最终药瓶在盘状装载系统上自动包装。高度透亮的瓶体外表不能有划痕和标记，确保质量。灌装后可在线随机进展不溶性微粒检测，结果自动记录，并可进展趋势分析。这种高科技坐标检测仪CMMs可周期性把握全部关键维度参数。GMP 对瓶子的要求是无可见异物；不溶性微粒极少，难于测到；微生物负荷为 0。无菌灌装技术设备整体设计以满足准确工艺要求为目的，不承受传统的瓶传递、灌装和上盖系统。灌装机对灌装工艺进展深度分析后细心设计，保证明现良好地穿刺/灌装。与开放式玻瓶灌装相比，准确穿刺是一项要求。因穿刺与重密封在同一位置，所以穿刺的准确性很重要。灌装针头拔出保持稳定，约需 10 牛顿2.2 磅的垂直力。针头的设计格外重要，需符合以下要求：n 针头具有良好的机械耐磨性，能够承受一个完整批次中数千次的穿刺。n 灌装时针头内的液体流淌必需流畅，与截面形成适宜向下角度，避开液体溅到瓶壁，产生潜在泡沫。n 针头不能产生可见异物及不溶性微粒。n 穿刺遗留痕迹宜小，这样激光重密封斑也小，可以削减激光密封时的热量。n 穿刺设计应保证针头从胶塞内拔出时无任何残留液体。要求针头四周橡胶有确定弹性，其硬度为 A 级，略低于常规热固硫化胶塞。n 灌装的精度与瓶内压力有关。争论觉察当针提起和拔出暴露时，因压差变化针尖会有液滴。在针杆上设置 4 个能伸入瓶内的通气槽，把握瓶内压力，防止液滴产生。通气槽设计尺寸应足够大，灌装后通气时间要尽量短。n 最优设计是激光重密封前穿刺孔外表和底部相匹配，这样可提高焊接强度和耐压程度，此耐受压力远高于密闭完整性测试压力。由此可见，满足上述全部要求的针头设计是有特别性的。激光重密封机瓶塞由热塑性橡胶制成。这种材料和其它同类材料一样，受热熔化，构造无转变。差示热扫描显示烯烃在 160C 左右时发生共聚后熔化，这与硫化橡胶不同。针头拔出后，这种材料因自然弹性回缩封闭。检漏测试觉察这种封闭还会发生泄漏，外表还要通过激光热熔重密封，可承受激光在 1 秒钟内完成的快速照耀，照耀能量是 67 瓦，选用电信业广泛应用的半导体激光器。其特点是承受空气冷却，不需其它特别气体；通过光纤传递，产生一个直径4 毫米的光盘，掩盖穿刺面，无中心能量高，外围能量低的现象。这种光盘是激光经一种特别透镜后形成的，又称为激光平顶曲线。橡胶配方应选择能够吸取波长为 980 nm 激光的材料，可用一种特别的有色母粒材料对吸取率进展调整，避开消灭两类问题：n 温度过高，只外表一层发生了再熔化n 吸取率过低，能量穿过橡胶层，影响内部的液体产品温度测量觉察：n 照耀 1 秒后瓶塞上外表温度到达 170175；n 照耀完毕 9 秒后瓶塞底面的热峰值在 3738 之间n 不影响瓶内液体和空气的温度特别试验说明，空气温度上升0.2，液 体不发生变化这种承受特别热塑性橡胶塞的激光密封方法获得两个重要成果：一是完全复原了密闭完整性，二是激光重密封时产品是安全的。上盖顶环用于确保胶塞密闭完整性，塑料盖用于保护瓶塞穿刺上外表。上盖在隔离装置的无菌环境中完成，塑料盖承受 射线灭菌后使用。此工艺完全符合欧洲药品治理局EMEA所建议的“轧盖应在 A 级环境中进展”的要求。上盖工艺承受 3 步卡扣式技术，与顶环安装类似，可通过下述两种途径完成：n 垂直压力约需 80 牛顿或 17.6 磅的力n 将瓶顶垂直插入塑料盖中。这种方法格外高效，不同于现行的轧盖机， 通过简洁的上部环形导向装置，使塑料盖在把握下完全密封。塑料盖特地用于穿刺区防护，防止药品离开生产基地后粒子和活性生物体的污染。已灭菌材料的转运灌装线常见的问题是已灭菌材料如何进入无菌区。在多种转运操作中，值得一提的是以下两种：n 经典的快速转运接口RTP技术n 电子束外表重灭菌技术第一种方法需要高本钱的 RTP 传送袋。RTP 口直径一般在 200250 mm 之间，对于高容量产品而言通道狭窄。这种方法适于小型转运操作，如泵、灌装针头等特别设备