肠外营养临床药学共识丨第二版临床营养支持疗法有肠内和肠外两大途径，当胃肠功能严重障碍时，肠外营养可 以提供机体所需的营养物质，促进患者康复，改善患者结局，有些患者甚至可以赖以 生存。自20世纪70年代以来，随着营养支持疗法领域新理念的不断完善与更新，全 国各地医疗机构对肠外营养的规范化管理日渐重视。由医师、药师、营养师、护师及 其他相关医疗工作者等跨学科专业技术人员组成营养支持团队（NST ），以标准化流程指导营养支持疗法的各个环节，优化营养相关综合管理成为临床营养支持疗法的新 方向。为推进肠外营养的规范化管理，本共识专家组通过分析肠外营养制剂的药学特 点，结合肠外营养的临床应用，总结广东省各医疗机构临床药学实践经验，详细介绍 营养支持药师（NSP ）的职能与工作要求。1肠外营养概述与肠外营养液的理化性质肠外营养是指通过胃肠道以外的途径（即静脉途径）提供营养物质的一种方式。 当患者必需的所有营养物质均从胃肠外途径供给时，称为全肠外营养（TPN）。从制剂角度，将葡萄糖、氨基酸和脂肪乳混合在一起，加入其他各种营养素后放置于一个 袋子中输注，称为“全合一”（AIO ）系统，美国肠外肠内营养学会（ASPEN ）称之为 全营养混合液（TNA ）。1.1肠外营养混合液的组成肠外营养配方TNA包括水、葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、电解质、多种微量元素和 维生素。为了维持血浆中有效药物浓度，降低输液总量，减少污染和器材费用，某些 药理营养素（如谷氨酰胺、w -3脂肪酸等）或药物（如胰岛素、H2受体阻滞剂等） 也可加入混合液中。所有这些添加物和添加顺序以及添加方式均可能影响TNA的稳定性和相容性。1.1.1脂肪乳脂类是机体重要的能量底物和主要的能源储备。静脉用脂肪乳主要是以小肠乳糜微粒为模型发展而成，即为用乳化剂和机械力将微小的油滴均匀分散在水相中构成的 两相体系，其粒径一般控制在0.41p m。人肺部微血管直径约为5p m，如果油滴粒 径超过5p m,肺栓塞风险会增加，还可能被内皮系统免疫细胞吞噬，造成氧化反应， 组织损伤。脂肪乳一般选用卵磷脂作为乳化剂，由于磷脂分子的电离和吸附作用，油 水界面上带有一定量负电荷，由于静电吸引，负电荷层外又吸引了一层正离子，油水 界面双电层间的电位差使油滴之间相互排斥，电位差越大，油滴越稳定。然而，将脂 肪乳加入TNA后，多种因素可能影响其稳定性，导致油滴互相融合，粒径增大，这不 仅阻碍了脂肪酸的有效利用，更可能发生严重不良反应，危害机体健康。静脉用脂肪乳的主要成分是甘油三酯，其理化性质和代谢特性取决于各脂肪酸成 分。根据碳链长度，脂肪酸可分为短链脂肪酸（V 8个碳原子）、中链脂肪酸（810 个碳原子）和长链脂肪酸（ 10个碳原子）。根据双键数量，脂肪酸又可分为饱和脂 肪酸（SFA，无双键）、单不饱和脂肪酸（MUFA，有1个双键）和多不饱和脂肪酸（PUFA, 至少有2个双键）。脂肪酸的双键数量及第一个双键位置（W -6、w -3或w -9）影响 其生理作用，见表1。表1、不同来源脂肪的结构与生理作用目前临床常用的脂肪乳有： 大豆油长链脂肪乳（LCT ） : C14C24，由100%大豆油组成，含少量甘油及卵 磷脂。 中/长链脂肪乳（MCT/LCT ） : C6C24或C8C24，由50%中链甘油三酯和50%大豆油组成，含少量甘油及卵磷脂，部分制剂含抗氧化剂维生素E。 结构脂肪乳（STG）: C6C24，由75%混合链甘油三酯和少量LCT、MCT组成， 含少量甘油及卵磷脂。 橄榄油长链脂肪乳：C14C24，由80%橄榄油和20%大豆油组成，含少量甘油 及卵磷脂。 鱼油长链脂肪乳：C12C24，100%鱼油组成，含少量甘油、卵磷脂及抗氧化剂 维生素E。 多种油脂肪乳：由30%大豆油、30%中链甘油三酯、25%橄榄油和15%鱼油组成， 含少量甘油及卵磷脂。在选择输注脂肪乳时应综合考虑不同来源脂肪的组成，包括脂肪酸类型、各脂肪 酸比例和抗氧化剂含量（PUFA对过氧化损伤很敏感）。其中，大豆油LCT可提供丰富 的必需脂肪酸（EFA ），参与大量生物膜和生物活性物质的代谢；主要来源于椰子油 的MCT分子量小，水解迅速且完全，半衰期短（仅为 LCT的一半），肠外给予时不在 脂肪组织中储存，较少发生肝脏脂肪浸润，尤其适用于因肉毒碱转运酶缺乏或活性降 低而不能利用LCT者，且MCT的生酮作用高于LCT。为保证EFA供给，减少MCT输注 时的神经毒性，MCT常与LCT制成混合制剂，即物理混合（MCT和LCT按1 ： 1重量比） 的中/长链脂肪乳和水解酯化（在同一甘油分子的3个碳链上随机结合不同的MCT和LCT ）的结构脂肪乳。相比于物理混合的 MCT/LCT，STG更符合机体的生理代谢特点。 新型含橄榄油的长链脂肪乳富含大量具有生物活性的a -生育酚，可减少脂质过氧化，安全性和耐受性良好。鱼油脂肪乳富含长链W -3脂肪酸，是一种重要的免疫营养素（见 “2.2.7”），由于EFA含量低，建议与其他脂肪乳联合使用。最新上市的多种油脂 肪乳将大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油按一定比例物理混合，既保证了必需脂 肪酸的供给，又可以起到调节免疫的作用，具有广泛的应用前景。通过TNA方式输注脂肪提供能量，不仅能预防必需脂肪酸的缺乏，还能减少葡萄 糖摄入。但是，不同患者对不同脂肪乳的廓清能力存在差异，故其摄入量和输注速度 需根据具体情况决定。脂肪乳的起始输注速度应尽可能慢，并通过监测血甘油三酯水 平调整用量或输注速度（见“ 2.5.2 ”）。1.1.2 氨基酸氨基酸是蛋白质水解后的结构单位，其共同特征是具有一个酸性的羧基（-C00H ） 和一个碱性的氨基（-NH2 ）共同连到一个碳原子上，分子其余部分随氨基酸的不同而 不同。两性的氨基酸分子具有一定的缓冲作用，在TNA中对脂肪乳有一定的保护作用， 但由于不同厂家不同制剂的氨基酸种类与含量不尽相同，其缓冲能力不能一概而论。组成人体蛋白质的氨基酸有20种，其中8种为成人必需氨基酸（EAA ），即异亮 氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。而在一些特 定情况下某些氨基酸也是必需的，即条件必需氨基酸（CEAA ），如处于生长发育的婴 儿，组氨酸是必需的；酪氨酸对于早产儿、半胱氨酸对于早产儿及足月儿都是必需的； 在肾病患者，酪氨酸是条件必需的；在肝病患者，半胱氨酸是条件必需的。复方氨基酸制剂中氨基酸的配比模式常以人乳、全蛋及血浆游离氨基酸等为依 据，各种氨基酸配比模式的优劣很难对比评估。临床常用的是平衡型氨基酸溶液，含 1320种氨基酸，包括所有EAA。近年来也有适用于婴幼儿、肝病、肾病等患者的特 殊类型氨基酸溶液供临床使用，但其疗效是否优于标准的平衡型氨基酸尚缺乏足够的 循证依据。实际上，复方氨基酸制剂的研制还在不断发展，最佳氨基酸组成还未确定，且限于制剂因素，目前的氨基酸制剂常缺乏足够量的CEAA，因此在特定情况下，某些CEAA可以二肽形式单独添加。谷氨酰胺是组成人体蛋白质的20种氨基酸之一，属于非必需氨基酸，在感染、 炎症、代谢应激和营养不良状态下成为 CEAA。由于谷氨酰胺在水溶液和长时间保存时 不稳定，并且溶解度很低（约3g/L，20C）【1-2】，故静脉用药时将其制成二肽单 独添加。近年来，谷氨酰胺也作为一种药理营养素用于多种疾病的治疗（见“ 2.2.7”）。通过TNA方式输注氨基酸提供氮源，不仅能全面高效地补充EAA，还能降低氨基酸溶液渗透浓度，提高耐受性。值得注意的是，有些氨基酸制剂中含有电解质，需计 入TNA供给。1.1.3 葡萄糖葡萄糖是机体最主要的能量底物，是 TNA中唯一的碳水化合物。高温或久置条件 下，葡萄糖分子中的羧基（-COOH ）与氨基酸分子中的氨基（-NH2 ）可能发生Maillard 反应，使混合液变成褐色。此外，高渗的葡萄糖溶液可能使油滴间空隙消失，发生融 合，影响TNA的稳定性。一般情况下，机体的葡萄糖代谢以有氧代谢（lmol葡萄糖生成36mmolATP ）为主， 在组织缺氧和需要迅速增殖细胞的情况下（创伤、感染、生长），无氧代谢（也称糖 酵解，lmol葡萄糖生成2molATP ）和磷酸戊糖途径增加。糖酵解产生的乳酸可通过糖 异生作用代谢成葡萄糖（消耗6molATP ），磷酸戊糖途径能为机体提供重要的还原产 物（NADPH ）和核酸。因此，TNA中的葡萄糖不仅能作为能量底物， 还能参与机体生长、 细胞再生、免疫细胞增殖和其他合成过程。机体的所有细胞都能利用葡萄糖，部分细胞依赖葡萄糖： 缺乏线粒体的细胞，如血红细胞； 处于缺氧状态的细胞，如骨髓质； 迅速增殖的细胞。此外，在进食或吸收后，因血脑屏障对脂肪酸渗透性低，脑部也优先氧化葡萄糖 供能。然而葡萄糖在体内的氧化作用是有限的，与机体能量消耗有关，儿童或体力活 动者葡萄糖氧化速率高，住院的成年患者葡萄糖最大氧化速率为45mg/kg/min。连续静脉滴注TNA时，输注速度不应超过葡萄糖最大氧化速率。应激情况下，葡萄糖的 转换率显著升高（23倍），但其氧化率却不等比例增加，大量输注葡萄糖增加呼吸 商（RQ，指呼吸作用所生成的CO2与消耗的O2的分子比），加重呼吸肌负担。此外， 胰岛素抵抗和一些反调节激素（如儿茶酚胺、胰高血糖素、皮质醇）分泌增加也会影 响葡萄糖的摄取和氧化能力。推荐重症患者 TNA的最大输注速率为34mg/kg/min。1.1.4 水和电解质水和电解质是体液的主要成分，体液平衡为机体细胞正常代谢提供所必需的内环 境，也是维持机体生命及各脏器生理功能的必备条件。体液可分为细胞内液（ICF）和细胞外液（ECF ），这两部分被细胞膜分开。细胞膜上存在钠泵，它将钠留在细胞 外作为主要的渗透骨架，而钾被留在细胞内，平衡胞内蛋白质的负电荷。细胞外区域 可进一步分为血管内和血管外两部分，由毛细血管膜隔开，某些疾病状态能使毛细血 管膜孔径增大，血浆进入组织间隙引起血容量丢失。钠离子的主要功能是参与维持和调节渗透浓度，同时可加强神经肌肉和心肌的兴 奋性，是细胞外液中主要的阳离子。钾离子的主要功能是参与糖、蛋白质和能量代谢， 维持细胞内外液的渗透浓度和酸碱平衡，维持神经肌肉的兴奋性和心肌功能，是细胞 内液中主要的阳离子。镁离子的主要作用是激活ATP酶和其他多种酶的金属辅酶，尤其在糖原分解过程中起重要作用。钙离子在维持神经肌肉兴奋性、血液凝固、细胞膜功能、多种酶活性、一些多肽激素的分泌和活性方面都起重要作用。磷除了与钙形成 骨骼外，还以有机磷的形式广泛分布于体内，它是磷脂、磷蛋白、葡萄糖中间代谢产 物和核酸的组成部分，并参与氧化磷酸化过程及形成ATP等。根据不同电解质的体内分布特点和生理功能，必须从体外获取、丢失到体外及因疾病导致体液在体内腔隙间 流动三个角度来考虑水及电解质平衡的问题。目前TNA中常用的电解质制剂一般为单一制剂，主要是各种浓度的氯化钠、氯化 钾、葡萄糖酸钙、硫酸镁和甘油磷酸钠等。过去也使用氯化钙和无机磷制剂，但由于 两者容易产生磷酸钙沉淀，现已少用（见“1.2.2 ”）。1.1.5 维生素和微量元素维生素和微量元素是机体有效利用能量底物和氨基酸的基础，是重要的微量营养素。它们的需要量相对较少，但不能在体内合成或合成量不足，必须以外源性补充。 需要营养支持的患者常常已经处于微量营养素耗尽的状态，并且由于疾病因素，微量 营养素的需要量可能有所增加。所有需要营养支持的患者在初期就应充分补充必需微 量营养素。维生素是必需有机微量营养素，可分为脂溶性（维生素A、D、E、K）和水溶性（维 生素B、C）两大类。微量元素是无机微量营养素，维持机体生理功能所必需的主要有 9种，即锌、铜、硒、