兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则一、概述 安全药理学研究，是考察研究受试物在治疗范围或治疗范围以上剂量时，对生理功能潜在的不期望出现出现的不良影响。安全药理学研究的目的，在于，确定受试物可能关系到靶动物安全性的非期望出现的药物效应；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。 通过安全药理学研究，可为临床研究和安全用药提供信息，也可为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考。试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。本指导原则适用于兽用中药、天然药物的安全药理学研究。 二、基本内容 （一）受试物 受试物应能充分代表临床试验样品和拟上市兽药，因此应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品。一般用中试或中试以上规模的样品，并注明其名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用提取物（如浸膏、有效部位等）进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料等应标明批号、规格、生产厂家。（二）生物材料为了获得科学有效的安全药理学信息，应选择最适合的动物或其他生物材料。选择生物材料需考虑的因素包括生物材料的敏感性、可重复性，整体动物的种属、品系、性别和日龄，受试物的背景资料等。应说明选择特殊动物/模型等生物材料的理由。 整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔等。动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及日龄等因素。常用清醒动物进行试验。如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物的选择和麻醉深度的控制。体外生物材料可用于支持性研究（如研究受试物的活性特点，研究体内试验观察到的药理作用的发生机制等）。常用体外生物材料主要包括：离体器官和组织、细胞、细胞器、受体、离子通道和酶等。 （三）样本数和对照 为了对试验数据进行科学和有意义的解释，安全药理学研究动物数和体外试验样本数应充分满足需要。每组小鼠和大鼠数一般不少于10只。原则上动物应雌雄各半，当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。 试验设计应考虑采用合理的空白、阴性对照，必要时还应设阳性对照。（四）给药途径原则上应与临床拟用药途径一致。如采用不同的给药途径，应说明理由。（五）剂量或浓度体内研究：应尽量确定不良反应的量效关系和时效关系（如不良反应的发生和持续时间），至少应设三个剂量组。低剂量应相当于主要药效学的有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限。体外研究：应尽量确定受试物的剂量-反应关系。受试物的上限浓度应尽可能不影响生物材料的理化性质和其他影响评价的特殊因素。（六）给药次数和检测时间一般应采用单次给药。如果受试物的药效作用在给药一段时间后才出现，或者重复给药的非临床研究结果或靶动物用药结果出现安全性问题时，应根据这些作用或问题合理设计给药次数。应根据受试物的药效学和药代动力学特性，选择检测安全药理学参数的时间点。（七）观察指标根据器官系统与生命功能的重要性，可选用相关器官系统进行安全药理学研究。心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统是维持生命的重要系统，临床前安全药理学试验必须完成对这些系统的一般观察。当其他非临床试验及临床试验中观察到或推测对靶动物可能产生某些不良反应时，应进一步追加对前面重要系统的深入研究或补充对其他器官系统的研究。根据对生命功能的重要性，观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。1.消化系统主要观察给药后动物的采食、饮水、粪便性状等的变化。如出现明显的异常，应进一步。2.中枢神经系统直接观察给药后动物的一般行为表现、姿势、步态，有无流涎、肌颤及瞳孔变化等；定性和定量评价给药后动物的自发活动与机体协调能力等。如出现明显的中枢兴奋、抑制或其他中枢系统反应时，应进行相应的体内或体外试验的进一步研究。1.23呼吸系统测定并记录给药前后的呼吸频率、节律和呼吸深度等。治疗剂量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应的体内或体外试验的进一步研究。4. 心血管系统测定并记录给药前后心率和节律等的变化。治疗剂量出现明显的心率、节律异常时，应进行相应的体内或体外试验的进一步研究。（八）结果及分析 应根据详细的试验记录，选用合适的统计方法，对结果进行定性和定量的统计分析，同时应注意对个体试验结果的评价。根据统计结果，分析受试物的安全药理作用，结合其他安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，进行综合评价。如不按以上要求进行相关的研究，应充分说明理由。 中药、天然药物情况复杂，应根据受试物的特性，选择合适的试验方法和研究内容。 五、参考文献 1、ICH. ICH Guidance for Industry ICH S7A。Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals。2001。 2、国家食品药品监督管理局药品审评中心。 中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则。2004。3、中华人民共和国卫生部药政局。 新药一般药理研究的指导原则。1993。4、农业部公告，第442号。，2004。- 4 -