止咳平喘滴丸配方工艺研究 李苑新，霍务贞，龚炜，朱盛山关键词 止咳平喘滴丸 摘要:目标 研究以聚乙二醇6000为基质制备止咳平喘滴丸的最好配方工艺。方法 用正交试验法，考察药品稠膏和基质的百分比、稠膏固含物、药液温度、冷凝剂温度对滴丸质量的影响。结果 按优选配方工艺制备的止咳平喘滴丸，圆整均匀、色泽一致、产品质量合格。结论 配方合理，工艺简便，中试结果反复性好。 关键词:止咳平喘滴丸；正交试验法；配方工艺Abstract: Objective To optimize the formulation of Zhikepingchuan dripping pills.Method PEG6000 and the concentrated extract of ephedra,datura flower,liquorice root and bitter apricot seed were used to prepare Zhikepingchuan dripping pills and the preparation techniques were optimized by orthogonal design. Variables related to the quality of the pills included the weight ratio of the extract to PEG6000,solid content in the extract,temperature of the mixed liquor and condensing agent. Results The pills prepared by the optimized formulation were round with a smooth surface and uniform color.Conclusion The optimized formulation is reasonable and reproducible for the production Zhikepingchuan dripping pills.Key words:Zhikepingchuan dripping pills; orthogonal design; formulation optimization 止咳平喘滴丸是本所参考药典2021年版一部收载的止喘灵注射液1处方，以麻黄、洋金花等提取物和基质制成，每丸质量30 mg；其关键活性成份是麻黄碱、伪麻黄碱和东莨菪碱，含有宣肺平喘，祛痰止咳的作用，用于痰浊阻肺、肺失宣降所致的哮喘、咳嗽、胸闷、痰多的诊疗。本文采取正交试验设计，以聚乙二醇6000（PEG 6000）为基质，用药品稠膏制备止咳平喘滴丸，考察药品稠膏和基质的百分比、稠膏固含物、药液温度、冷凝剂温度对滴丸质量的影响，优选最好配方工艺；用高效液相色谱法，测定滴丸中的关键活性成份：麻黄碱、伪麻黄碱和东莨菪碱的含量，为开发研究该新药和质量标准的制订提供依据。 1 试剂和仪器Agilent1100高效液相色谱仪系列(G1311A四元泵、G1313A自动进样器、G1314AVWD检测器)；BP211D电子分析天平(Sartorius)；DW4型中试滴丸机(江苏泰州市明扬制药机械有限企业)；ZRS8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)。麻黄、洋金花、苦杏仁、连翘药材按药典2021年版一部检验合格；盐酸麻黄碱对照品(药品生物制品检定所，批号:07149903)；盐酸伪麻黄碱对照品(国家麻醉品试验室，批号:1237202102)；氢溴酸东莨菪碱对照品(药品生物制品检定所)。201100型二甲硅油(镇江市宏扬硅氟材料厂)；聚乙二醇6000(PEG 6000，汕头市光华化学厂)；甲醇、磷酸二氢钾、磷酸均为分析纯；水为三蒸水。2 配方工艺研究2.1 药品稠膏的制备按处方量的四味中药以酸水煎煮2次，第1次1.5 h，第2次1 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.101.15 g/mL(50 )，加入乙醇使含醇量达75%，静置24 h，滤过，回收乙醇并浓缩成稠膏。2.2 DW4型滴丸机技术参数冷凝柱高80 cm，冷凝剂201100型二甲硅油在冷凝柱内循环旋转，其流速：550 L/min，温度：425 可控，滴头温度：50100 ，滴距：025 cm，滴速：3060滴/min可调，滴头内径2.5 mm，滴头外径4.0 mm。2.3 配方工艺条件优选依据预试验结果，对止咳平喘滴丸的药品稠膏和基质（PEG 6000）的百分比、稠膏固含物、药液温度、冷凝剂温度选取正交试验设计L9(34) (见表1)，对滴丸的外观质量、溶散时间、丸重差异、滴丸含膏量进行综合评分2。溶散时间按崩解时限检验项下方法操作，试验数据为6粒滴丸的平均值；丸重差异为取20粒滴丸，测丸重，求出变异系数；外观质量的评分为圆整度、色泽、硬度3项指标，按质量由好到差分别记为1、2、3分的结果直接相加。综合评分=(1丸含膏量/最大丸含膏量)+(溶散时间/最大溶散时间)+(丸重差异变异系数/最大丸重差异变异系数)+(外观质量分数/最大外观质量分数)。综合评分分数越低滴丸质量越好，分数越高质量越差。试验结果见表2、表3。 表1 正交试验原因水平表（略）表2 正交试验结果（略）表3 方差分析（略）由表2、表3的结果分析能够看出，A、B、D原因对滴丸的制备含有显著影响，止咳平喘滴丸的质量影响原因由大到小排列次序为BADC，其最好制备工艺条件是A2B1C2D2，即稠膏基质（质量比12.5)、稠膏固含物60%()、药液温度80 、冷凝剂温度（101） 。2.4 中试试验按最好制备工艺条件A2B1C2D2，正确称取500 g PEG 6000，加入含固含物60%()的药品稠膏200 g，85 水浴加热熔融，充足搅拌均匀,置中试滴丸机料罐内，调整料罐、滴罐温度为80 ,冷凝剂温度为10 ，滴距为10 cm，滴速为4045 滴/min制备止咳平喘滴丸，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，置烘箱内48 低温干燥20 h。 您身边无偿贴心的教授 3 质量检验3.1 含量测定3.1.1 色谱条件色谱柱：Eclipse XDBC8(4.6 mm150 mm,5 m)，流动相：甲醇 0.02 mol/L磷酸二氢钾溶液 0.03 mol/L磷酸溶液(体积比547.547.5，磷酸盐缓冲液的pH=2.27)，流速：1.0 mL/min，检测波长：210 nm，柱温：30 ，分析时间：25 min。3.1.2 阴性对照液的制备按处方工艺和含量测定项下的方法分别配制不含麻黄、洋金花提取物的麻黄阴性对照液和洋金花阴性对照液，用0.45 m微孔滤膜过滤。3.1.3 混合对照品溶液的制备精密称取经105 干燥至恒重的对照品盐酸麻黄碱2.10 mg、盐酸伪麻黄碱2.00 mg、氢溴酸东莨菪碱0.50 mg置100 mL容量瓶中，加甲醇适量使溶解，并定容至刻度，摇匀，用0.45 m微孔滤膜过滤。3.1.4 系统适用性试验在上述色谱条件下，分别取麻黄阴性对照液、洋金花阴性对照液、混合对照品溶液、止咳平喘滴丸供试液(含量测定：批号20210605)各5L测定，供试品中盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸东莨菪碱峰和相邻其它峰可达成基线分离，分离度大于1.5，阴性对照液在和盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸东莨菪碱对照品相同保留时间处未显示色谱峰，所以不干扰测定，见图1。3.1.5 标准曲线的制备在上述色谱条件下，用微量自动进样器分别吸收“3.2.2”混合对照品溶液(盐酸麻黄碱21.0 g/mL、盐酸伪麻黄碱20.0 g/mL、氢溴酸东莨菪碱5.0 g/mL)1、3、5、8、10 L依次进样测定峰面积。以峰面积（A）对进样量（m)进行回归，得线性方程：盐酸麻黄碱A=2.1402m+0.4168,r=0.9999，盐酸伪麻黄碱A=2.3693m0.3617,r=0.9999，氢溴酸东莨菪碱A=1.1399m+0.881,r=0.9999。结果表明对照品盐酸麻黄碱在21210 ng、盐酸伪麻黄碱在20200 ng、氢溴酸东莨菪碱在550 ng范围内和峰面积呈良好的线性关系。3.1.6 样品含量测定取止咳平喘滴丸(批号20210605)10粒，精密称定，置50 mL量瓶中，加甲醇约30 mL，超声10 min使溶解，放冷，加甲醇定容至刻度，摇匀，用0.45 m微孔滤膜过滤。分别精密吸收混合对照品溶液和样品溶液各5 L，注入色谱仪测定，按外标法分别计算盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸东莨菪碱的含量，测定结果见表4。表4 质量检测结（略）3.2 其它检验根据药典2021年版一部中滴丸剂相关要求检测滴丸质量，检测结果见表4。4 讨 论止咳平喘处方原药材采取水提、醇沉（=70%乙醇）工艺制备的干膏细粉（120目）比水提取工艺制得的干膏细粉，轻易吸潮，热熔温度及软化温度降低，常压加热至大于或等于75时轻易软化黏连，若用其细粉制备滴丸，细粉易聚集成团，难以混合分散均匀。本文以PEG 6000为基质，用水提、醇沉工艺的药品稠膏直接制备止咳平喘滴丸，处理了上述存在的问题。本法操作简便，成本低，成品率高。参考文件:1国家药典委员会.中国药典:一部S.北京:化学工业出版社,2021:371372.2宗建成,张彬.通心舒滴丸成型工艺研究J.试验方剂学杂志,2021,11(2):3. 您身边无偿贴心的教授