第四章 影响药物效应的因素及合理用药原则同样剂量的某一药物在不同病人不一定都能达到相等的血药浓度，相等的血药浓度也不 一定都能达到等同的药效。差异可能很大，甚至出现质的差异，即一般病人不会出现的异常 危害性反应。这种随人而异的药物反应称为个体差异(individual variation)。产生个体差异 的原因可以存在于药物产生效应的任何一个环节，包括药物剂型、药动学、药效学及临床病 理等许多因素。如果不了解这些因素，不结合病人具体情况，不考虑如何加以调整，就难以 达到最大疗效和最小反应的治疗目的。第一节 药物方面的因素一、药物剂型同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径。不同给药途径药物的吸收速度不同，一般 规律是静脉注射(快于)吸入肌肉注射皮下注射口服经肛贴皮。不同药剂所含的药量 虽然相等，即药剂当量(pharmaceutical equivalance)相同，药效强度不尽相等。因此需要 用生物当量(bioequivalance)，即药物不同制剂能达到相同血药浓度的剂量比值，作为比 较标准。不同药物剂型，其中药物剂量不同，应用时亦应注意区分选择。硝酸甘油静脉注射 510愿，舌下含锭0.20.4mg，口服2.55mg，贴皮10mg，剂量相差更大。近年来生物 药学随着药动学的发展，为临床用药提供了许多新的剂型。缓释制剂(slow release preparation)利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗 效。口服缓释片剂或胶囊每日一次可维持有效血药浓度一天。肠外给药除一般油溶长效注射 剂外还有控释制剂(controlled release preparation)可以控制药物按零级动力学恒速释放， 恒速吸收。例如硝酸甘油贴皮剂每日贴一次。匹鲁卡品眼片置结膜囊内每周一次。子宫内避 孕剂每年放置一次。不仅保证长期疗效，也大大方便了病人。二、联合用药及药物相互作用临床常联合应用两种或两种以上药物，除达到多种治疗目的外都是利用药物间的协同作 用(synergism)以增加疗效或利用拮抗作用(antagonism)以减少不良反应。不恰当的联合 用药往往由于药物间相互作用(interaction)而使疗效降低或出现意外的毒性反应。固定剂 量比例的复方制剂虽然应用方便，但针对性不强，较难解决个体差异问题。1. 配伍禁忌(incompatibility)药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而 影响药物疗效或毒性反应称为配伍禁忌。在静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。2. 影响药动学的相互作用(1)吸收：空腹服药吸收较快，饭后服药吸收较平稳。促进胃排空的药如甲氧氯普胺能加 速药物吸收，抑制胃排空药如各种具有抗M胆碱作用药物能延缓药物吸收。对于吸收缓慢 的灰黄霉素加快胃排空反而减少其吸收，而在胃中易被破坏的左旋多巴减慢胃排空反而使吸 收减少。食物对药物吸收总的来说影响不大，因此基本上没有特异性禁忌。药物间相互作用 影响吸收却不少见，如四环素Fe2+, Ca2+等因络合互相影响吸收。血浆蛋白结合：对于那些与血浆蛋白结合率高的、分布容积小的、安全范围窄的及消 除半衰期较长的药物易受其他药物置换与血浆蛋白结合而致作用加强，如香豆素类抗凝药及 口服降血糖药易受阿司匹林等解热止痛药置换而分别产生出血及低血糖反应。肝脏生物转化：肝药酶诱导药如苯巴比妥、利福平、苯妥英及香烟、酒等能增加在肝 转化药物的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西米替丁等能减慢在肝转 化药物的消除而使药效加强。肾排泄：利用离子障原理，碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄，减慢碱性药物自肾排 泄。反之，酸化尿液可加速碱性药物排泄，减慢酸性药物排泄已如前述（第三章第一节，四）。 水杨酸盐竞争性抑制甲氨蝶呤自肾小管排泄而增加后者的毒性反应。3. 影响药效学的相互作用生理性拮抗或协同:服用催眠镇静药后饮酒或喝浓茶或咖啡会加重或减轻中枢抑制作 用，影响疗效。抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林合用可能导致出血反应。受体水平的协同与拮抗：许多抗组胺药，酚噻嗪类，三环抗抑郁药类都有抗M胆碱 作用，如与阿托品合用可能引起精神错乱，记忆紊乱等不良反应，B-受体阻断药与肾上腺素 合用可能导致高血压危象等，都是非常危险的反应。干扰神经递质的转运：三环类抗抑郁药抑制儿茶酚胺再摄取，可增加肾上腺素及其拟 似药如酪胺等的升压反应，而抑制可乐定及甲基多巴的中枢降压作用。由于药物相互作用而 影响药物效应的实例不胜枚举，已有多本专著出版，在国外还有电脑检索系统，在此仅举例 说明相互作用机制，目的在于引起警惕。一、年龄1. 小儿 特别是新生儿与早产儿，各种生理功能，包括自身调节功能尚未充分发育，与 成年人有巨大差别，对药物的反应一般比较敏感。新药批准上市不需要小儿临床治疗资料， 缺少小儿的药动学数据，这是主要困难。新生儿体液占体重比例较大，水盐转换率较快；血 浆蛋白总量较少，药物血浆蛋白结合率较低；肝肾功能尚未充分发育，药物清除率低，在半 岁以内与成人相差很多；小儿的体力与智力都处于迅速发育阶段，易受药物影响等都应引起 用药注意，予以充分考虑。例如新生儿肝脏葡萄糖醛酸结合能力尚未发育，应用氯霉素或吗 啡将分别导致灰婴综合征及呼吸抑制。新生儿肾功能只有成人的20%，庆大霉素的血浆半衰 期长达18h,为成人（2h）的9倍。中枢兴奋药安非他明在小儿科却用于治疗学龄儿童多动 症，作用性质也有所改变，儿童服用同化激素影响长骨发育，服用四环素可使牙齿变灰褐色。2. 老人 老人实际年龄与其生理年龄并不一致，即老人生理功能衰退的迟早快慢各人不 同，因此没有按老人年龄计算用药剂量的公式，也没有绝对的年龄划分界线，在医学方面一 般以65岁以上为老人。老人对药物的吸收变化不大。老人血浆蛋白量较低，体水较少、脂 肪较多、故药物血浆蛋白结合率偏低，水溶性药物分布容积较小而脂溶性药物分布容积较大。 肝肾功能随年龄增长而自然衰退，故药物清除率逐年下降，各种药物血浆半衰期都有程度不 同的延长，例如在肝灭活的地西泮可自常人的2024h延长4倍。又如自肾排泄的氨基甙 类抗生素可延长 2 倍以上。以药效学方面，老人对许多药物反应特别敏感，例如中枢神经药 物易致精神错乱，心血管药易致血压下降及心律失常，非甾体抗炎药易致胃肠出血，抗M 胆碱药易致尿潴留、大便秘结及青光眼发作等。二、性别除大白鼠外，一般动物对药物反应的性别差异不大，男人对醋氨酚及阿司匹林的清除率 分别高于妇女40%及60%.妇女月经期不宜服用峻泻药和抗凝药以免盆腔充血月经增多。50 年代末期在西欧因孕妇服用反应停（沙利度胺，催眠镇静药）而生产了一万余例海豹畸形婴 儿的悲惨结果引起了对孕妇用药的警惕。对于已知的致畸药物如锂盐、酒精、华法林、苯妥 英及性激素等在妊娠第一期胎儿器官发育期内应严格禁用。此后，在妊娠晚期及授乳期间还 应考虑药物通过胎盘及乳汁对胎儿及婴儿发育的影响，因为胎盘及乳腺对药物都没有屏障作 用。孕妇本身对药反应也有其特殊情况需要注意，例如抗癫痫药物产前宜适当增量，产前还 应禁用阿司匹林及影响子宫肌肉收缩的药物。三、遗传异常先天性遗传异常（genetic polymorphism）对药物效应的影响近年来日益受到重视，至 少已有一百余种与药物效应有关遗传异常基因被发现。过去所谓的特异体质（idiosyncrasy） 药物反应多数已从遗传异常表型获得解释，现在已形成一个独立的药理学分支一遗传药理学 （genetic pharmacology） .遗传异常主要表现在对药物体内转化的异常，可分为快代谢型 （extensive metabolizer, EM）及慢代谢型（poor metabolizer, PM）.前者使药物快速灭 活，后者使药物灭活较缓慢，因此影响药物血浆浓度及效应强弱久暂。又如6-磷酸葡萄糖 脱氢酶（G6PD）缺乏者对伯氨喹，磺胺药、砜类等药物易发生溶血反应。这两种遗传异常 的人在我国都不鲜见，这些遗传异常只有在受到药物激发时方出现异常，故不是遗传性疾病。四、病理情况疾病的严重度固然与药物疗效有关，同时存在的其他疾病也会影响药物的疗效。肝肾功 能不足时分别影响在肝转化及自肾排泄药物的清除率，可以适当延长给药间隔及（或）减少 剂量加以解决。神经功能抑制时，如巴比妥类中毒时能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥， 惊厥时却能耐受较大剂量苯巴比妥。此外要注意患者有无潜在性疾病影响药物疗效，例如氯 丙嗪诱发癫痫，非甾体抗炎药激活溃疡病，氢氯噻嗪加重糖尿病，抗M胆碱药诱发青光眼 等。在抗菌治疗时白细胞缺乏、未引流的脓疡、糖尿病等都会影响疗效。五、心理因素患者的精神状态与药物疗效关系密切，安慰剂（placebo）是不具药理活性的剂型（如 含乳糖或淀粉的片剂或含盐水的注射剂），对于头痛、心绞痛、手术后痛、感冒咳嗽、神经 官能症等能获得30%50%的疗效就是通过心理因素取得的。安慰剂对心理因素控制的自主 神经系统功能影响较大，如血压、心率、胃分泌、呕吐、性功能等。它在病人信心不足时还 会引起不良反应。安慰剂在新药临床研究时双盲对照中极其重要，可用以排除假阳性疗效或 假阳性不良反应。安慰剂对任何病人都可能取得阳性效果，因此医生不可能单用安慰剂作出 真病或假病（心理病）的鉴别诊断。医生的任何医疗活动，包括一言一行等服务态度都可能 发挥安慰剂作用，要充分利用这一效应。但医生不应利用安慰剂去敷衍或欺骗病人，因为这 样会延误疾病的诊治并可能破坏病人对医生的信心。对于情绪不佳的病人尤应多加注意，氯 丙嗪，利血平，肾上腺皮质激素及一些中枢抑制性药物在抑郁病人可能引发悲观厌世倾向， 用药时应慎重。六、机体对药物反应的变化在连续用药一段时间后机体对药物的反应可能发生改变：1. 致敏反应(sensitization)产生变态反应已如前述。2. 快速耐受性 (tachyphylaxis) 药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。例 如麻黄碱在静脉注射三四次后升压反应逐渐消失。临床用药两三天后对支气管哮喘就不再有 效。这是由于其作用机制在于促进神经末梢释放儿茶酚胺，当释放耗竭时即不再有作用。3. 耐受性 (tolerance) 连续用药后机体对药物的反应强度递减，程度较快速耐受性 轻也较慢，不致反应消失，增加剂量可保持药效不减。这种现象叫做耐受性。有些药物在产 生耐受性后如果停药病人会发生主观不适感觉，需要再次连续用药。如果只是精神上想再用， 这称为习惯性(habituation)，万一停药也不致对机体形成危害。另一些药物，称为麻醉 药品(narcotics,注意与anaesthetics区分)，用药时产生欣快感(euphoria)，停药后 会出现严重的生理机能的紊乱，称为成瘾性(addiction)。由于习惯及成瘾性都有主观需要 连续用药，故统称依赖性(dependence).药物滥用(drug abuse)是指无病情根据的大 量长期的自我用药，是造成依赖性的原因。麻醉药品的滥用不仅对用药者危害极大，对社会 危害也大。吗啡，可卡因，印度大麻及其同类药都属于麻醉药品。苯丙胺类、巴比妥类，苯 二氮类等亦被列入国际管制的成瘾性精神药物。4. 耐药性病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低称为耐药性(drug resistance)，也称抗药性。有些细菌还可对某些抗生素产生依药性dependence).在抗癌 化学治疗中也有类似的抗药性问题。怎样才算合理用药现尚缺一具体标准，对某一疾病也没有统一的治疗方案。由于药物的有限 性，即品种有限及疗效有限，和疾病的无限性，即疾病种类无限及严重度无限，因此不能简 单以疾病是否治愈作为判断用药是否合理的标准。从理论上说合理用药是要求充分发挥药物 的疗效而避免或减少可能发生的不良反应。当然这也不够具体，因此只能提几条原则供临床 用药参考。1. 明确