抗肿瘤药物临床试验技术指导 原则抗肿瘤药物临床试验技术指导原则一、概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得 了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药 物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中， 医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物 的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于 肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不 断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点； 肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存 期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标 也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜， 需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述 在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研 究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还 应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指 导原则和药物临床试验质量管理规范（GCP）要求进行，对于一般药 物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不 再赘述。本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒 类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生 物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也 将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一 般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应 始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究 理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响， 因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求 SFDA 药品注册部门的建议。二、临床研究的总体考虑抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为I期、II期和皿期临床试验。I期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究， 为后期研究给药方案的设计提供数据支持；II期临床试验主要是探索性 的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也 观察安全性；皿期临床试验则在II期基础上进一步确证肿瘤患者临床获 益情况，为获得上市许可提供足够证据。需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导 原则中，尽管对I、II期探索性试验和皿期确证性试验区别对待，但统 计假设的建立和检验也可以成为II期临床试验的一部分，同样，部分探 索性研究也可能成为皿期临床试验的一部分。由于m期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长， 因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。应明确每项临床试验的主要目的，各期临床试验间应进行合理衔接 和有效地推进，依据前期研究获得信息来设计好下一期的临床试验。尽 可能在早期淘汰无效或毒性太大的药物，选择有潜力的药物进行后期的 更大规模的临床试验。由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床研究总体开 发计划时还需要考虑以下几个问题：1. 不同受试人群的探索由于细胞毒类抗肿瘤药物具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不 必要的损害，初次进入人体的I期研究一般应选择肿瘤患者进行。在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应 当采用标准治疗方法作为一线治疗，标准治疗失败或复发的时候，患者 才能参加试验药物的临床试验。因此，出于伦理的要求，通常新的抗肿 瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对三线或二 线治疗的肯定疗效后，再逐步向一线治疗推进。对某些药物，根据其作 用机制，预期与一线标准治疗联合可能获得协同效果，可能进行与一线 标准治疗联合方案的临床试验，此时可选择初治患者进行。在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗有利于降低手术后转移复 发，新辅助化疗和同期放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为抗肿瘤药 物的多方面应用提供启示，因此在已肯定药物在晚期肿瘤患者中的疗效 后，可在适宜的阶段开展临床试验，探索新药与其他治疗方法结合的方 式，为扩大临床应用范围提供依据。2. 不同给药方案的探索 通常抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案密切相关，不同的给药 方案(如给药间隔和给药剂量等)可能产生不同的剂量限制性毒性(Dose Limited Toxicity, DLT)和最大耐受剂量(Maximal Tolerated Dose , MTD)。对于细胞毒类药物而言，在毒性可以耐受的前提下应尽量提高给 药的剂量达到最佳疗效，因此临床研究早期宜尽可能对不同的给药方案 进行探索，找出能够获得最大疗效且耐受性可以接受的给药方案。对新 型的分子靶向治疗药物而言，其给药方案的探索可能不同于传统的细胞 毒药物的方法。由于肿瘤单药治疗容易产生耐药性，因此抗肿瘤药物多采用联合治 疗，通过毒性不完全重叠的化合物联合或者产生耐药性的机制不完全重 叠的化合物联合应用，可以达到在可接受的毒性水平增加抗肿瘤活性的 目的。新的作用机制和作用靶点药物的开发也提供了联合用药的理论基 础，比如细胞毒和非细胞毒药物的联合治疗。有些靶向治疗药物单药疗 效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因此在早期临床研究，甚至临床 前研究中考虑联合用药方案的探索也是必要的，尤其是在药物早期研究 中未能显示出充足的单药活性时，应考虑是否可以进行此方面的研究。3. 不同瘤种的探索 通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一个瘤种有效，也不可能对所有 瘤种都具有同样疗效。因此，在临床前药效研究中，应参考同类化合物 或作用机制相似药物的适应症，尽可能多地进行药物的抗瘤谱的筛选。 在早期探索性临床试验中，也应参考临床前研究结果选择多个瘤种进行 临床研究，以获得该药物对不同瘤种敏感性的初步结果。皿期研究再针 对某个或几个相对敏感、最具开发价值的瘤种进行大样本确证性试验， 获得肯定疗效后，再选择其他潜在的有效瘤种进行研究。基于抗肿瘤药物治疗特点，在其应用过程中可能会不断对其适用人 群和给药方案进行优化，对一种新抗肿瘤药物适用人群和给药方案的探 索和优化可能是无穷尽的，申请人不可能也不必要在获得所有数据后再 进行注册申请。可行的办法是在充分考虑药物的目标人群，目标适应症 的发病情况和治疗现状，新治疗手段在该病治疗中的地位，同类药物的 开发情况等因素后，拟订周密合理的临床开发计划来安排临床试验的进 度，选择可行的最有潜在开发价值的适应症和给药方案进行大样本的确 证研究先获得上市许可，再考虑上市后进行扩大适用人群，优化给药方 案的研究。关于已上市药品增加新适应症的具体临床研究要求可参见已上市 抗肿瘤药物增加新适应症的技术指导原则.三、临床研究一般过程（一）1期临床试验新开发的药物自首次进入人体试验，即开始了I期临床试验。I期 临床试验主要是为了对新药的人体药代动力学和耐受性进行初步研究， 以此来确定剂量限制性毒性（DLT）,最大耐受剂量（MTD）,并推荐下一 步研究的给药方案。进入I期临床试验前，新药应完成药效学、急性毒性、重复给药毒性 以及其他必要的毒理学研究，初步预测进入人体试验具有相对的安全性1. 研究目的主要目的是探索不同给药方案下的MTD、DLT、合理的给药方案，确定II期临床试验推荐的给药方案。同时了解新药人体药代动力学特征，获取初步药代动力学参数，并观察初步疗效，进行可能的药代动力学/ 药效动力学（PK/PD）分析。2. 受试人群的选择I期临床试验的受试人群原则上应至少符合以下基本标准：1）经病理组织学和/或细胞学确诊的恶性肿瘤患者。2）经常规治疗无效的或缺乏有效治疗的恶性肿瘤患者，且纳入新药 试验后可能受益者。若需要对特定目标人群进行观察，则可有选 择性地入组具有相应目标肿瘤的人群进行研究。3）无严重的造血功能异常（不适用于血液病患者），心、肺、肝、 肾功能基本正常。4）体力状况评分（Performance Status, PS） ECOG 0至1级或卡 氏评分70分（见附件）。5）应排除以往抗肿瘤治疗的持续效应。入组治疗时间应与以往治疗有足够的时间间隔，通常至少在4周以上，避免以往治疗的干扰。6）至少有3个月的预期寿命，可以对安全有效性资料进行随访。7）年龄一般18-65岁，不宜在儿童患者中进行首次人体研究（儿童 高发的肿瘤疾病除外）。8）生育年龄的受试者应采取有效避孕措施。9）签署知情同意书。因为抗肿瘤药物往往伴随着较大毒性反应，为避免健康受试者遭受 不必要的损害，同时为了真实反映药物在患者中的安全有效性，一般应 当选择肿瘤患者进行首次人体研究。但对于一些非细胞毒类药物如激素 类、酪氨酸激酶抑制剂等，如其毒性较轻，在充分考虑受试者安全的前 提下，可考虑选择健康志愿者进行部分研究，如单次剂量爬坡试验、药 代动力学研究，选择健康志愿者可以获得相对准确的药物体内代谢特 征。出于伦理上的考虑，I期临床试验不应该入选能够在常规药物治疗 中获益和症状改善的肿瘤患者，而应选择标准治疗失败或没有标准治疗 的晚期肿瘤患者。由于该类肿瘤患者身体状况通常较差，且在进入试验 前往往接受了多种其他治疗，可能影响对药物相关反应的观察，因此制 定患者入组标准应非常谨慎。在 I 期临床试验中通常选择不同瘤种进行试验，瘤种类型可参考临 床前药效研究结果。由于动物试验结果不能完全预测人体试验结果，也 可选择未知敏感性的瘤种进行试验。对于分子靶向药物，根据靶标筛选受试者对疗效的评价以及个体化 治疗也是有帮助的。3. 给药方案给药方案是决定药物疗效和安全性的关键性因素之一，I期临床试 验中应探索适宜的给药方案，探索不同给药方案下的人体耐受性。起始剂量多数抗肿瘤药物的治疗指数很小，较高的起始剂量可能导致患者出 现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有潜力的有效药物不能得 以继续研发。另一方面，如选择过低的起始剂量，有可能使得试验周期 延长，不利于开发进程，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露 在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药 代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。对于细胞毒类药物，I期临床试验的单次给药起始剂量计算原则上 相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD 剂量的1/6，单位用m g/m2表示，同时还需考察MTD剂量在不同种属动物 的毒性反应及可逆性，一般应选择最具相关性的动物的MTD估算所得剂 量，在未知动物相关性的情况，宜选择最敏感动物MTD进行计算。具体 可参考细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则。对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试 验的单次给药起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL （No Observed Adverse Effect Level，未观察到不良反应的剂量）的 1/5，或者更高。选择健康受试者时应参考健康成年志愿者首次临床 试验药物最大安全起始剂量的估算指导原则计算起始剂量。多次给药起始剂量主要依据单次给药试验结果确定，同时应综合考 虑临床前重复给药毒理研究结果。若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验 资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接 受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。若参考国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量，可借鉴已 有的临床研究结果并考虑不同人种间的差异可能带来的影响。在进行