题名页葡萄球菌菌耐药机机制的研研究进展展叶建国，张张三微生物与与感染编编辑部，上海20000332基金项目目：第一作者者：详细细联系方方式（电电话、EE-maail）通信作者者：详细细联系方方式（电电话、EE-maail）必须提供。葡萄球菌菌耐药机机制的研究进进展拟20字以内。叶建国，张三姓与单名之间不空格。微生物与与感染编编辑部，上海20000332摘要：以非结构式(勿用“目的、方法、结果、结论”4要素形式)撰写，且应能独立反映文章的内容。支支原体目目前对大环内内酯类抗抗生素耐耐药形势势严峻。综综述肺炎炎支原体体、人型型支原体体、解脲脲脲原体体三种支支原体对对大环内内酯类抗抗生素耐耐药机制制，发现现肺炎支支原体耐耐药机制制主要是是药物作作用靶位位的异常常，包括括23ssRNAA和核糖糖体蛋白白的改变变；人型型支原体体除上述述机制外外，还可可能存在在着药物物主动外外排系统统的作用用；对解脲脲脲原体主主要集中中在药物物主动外外排机制制的研究究，尚未未见其它它耐药机机制报道道。支原原体对大环内内酯类抗抗生素耐耐药机制制还需要要更广泛泛、更深深入的研研究。关键词：38个，之间用分号隔开。肺炎支支原体；人型支支原体；解脲脲脲原体；大环内内酯类；耐药机机制Reseeachh addvanncess inn thhe ddrugg reesisstannce mecchannismm off StapphyllocooccuusYE JJiann-Guo姓名用正体，其中，姓：用大写字母；名：首字母用大写，后面用小写，双名之间用-连接。,ZHAANG SannJourrnall off Miicroobess annd IInfeectiion,Shaanghhai22000032, Chhinaa单位用斜体。Absttracct：以非结构式(勿用“目的、方法、结果、结论”4要素形式)撰写，且应能独立反映文章的内容。篇幅为500个实词左右。Thee drrug ressisttancce oof mmycooplaasmaa too maacroolidde aantiibiooticcs iis vveryy seerioous at preesennt. We revvieww thhe ddrugg reesisstannce mecchannismm off thhreee myycopplassmass inncluudinngMyycopplassma pneeumooniaae文中出现的菌种请用斜体表示。, Myccopllasmma hhomiiniss annd UUreaaplaasmaa urreallytiicumm too maacroolidde aantiibiooticcs, andd fiind thaat tthe chaangees oof ddrugg biindiing sittes inccluddingg 233sRNNA aand ribbosoomall prroteein is thee maain mecchannismm off Myycopplassma pneeumooniaae tto mmacrroliide anttibiiotiics; Too Myycopplassma homminiis, bessidees tthe chaangees oof ddrugg biindiing基金项目目：通信作者者：张三三Corrrespponddingg auuthor. ZHAANG Shan, E-maail: jmmiffudaan.eedu.cn请使用页尾(点击“视图”，进入“页眉和页尾”，点击“页面设置”，选择“首页不同”，点击“确定”后再填写)。如有基金项目，请写上；没有，则不用写。通信作者将全权负责该文的一切。sitees, druug aactiive efffluxx syysteem mmay plaay aan iinpoortaant rolle iin tthiss drrug ressisttancce. A few ressearrchees ffocuus oon tthe druug rresiistaancee off Urreapplassma ureealyyticcumttomaacrooliddeanntibbiotticss, mmainnly on thee drrug acttivee efffluux ssysttem. Ottherr meechaanissm iisnoot rrepoorteed yyet. Reeseaarchhes shoouldd goo deeepeer tto kknoww moore aboout thee meechaanissm oof tthe druug rresiistaancee off myycopplassma to maccrollidee anntibbiotticss. Keywwordds：英文关键词尽可能用全称而不用缩写。Myccopllasmma ppneuumonniaee;Myccopllasmma hhomiiniss;Ureeapllasmma uureaalytticuum; Macrroliide; Drugg reesisstannce mecchannismm 支原体是是能独立立生活的的最小原原核细胞胞微生物物，有支原原体和脲脲原体两两个属。按按照遗传传物质（G+C）含量、基因组大小、胆甾体需求以及其他的生物学特性等的差异，支原体可分为肺炎支原体（Mycoplasma Pneumoniae，MP）、人型支原体（Mycoplasma hominis，MH）、解脲脲原体（Ureaplasma Urealyticum，UU）、生殖器支原体（mycoplasma genitalium，MG）、发酵支原体（Mycoplasma fermentans，MF）等100多种，其中与前三者与人呼吸系统和泌尿生殖系统感染性疾病密切相关。1支原体体的耐药性性研究标题层次为： 1 1.1 1.1.1 支原体在在结构上上最突出出的特征征是没有有细胞壁壁，因此此对作用用于微生生物细胞胞壁的抗抗生素，如如-内酰酰胺类、万万古霉素素等完全全不敏感感，对氨氨基糖苷苷类、多多粘菌素素、磺胺胺类等也也呈高度度的耐药药。与其其他原核核生物一一样，支支原体通通过DNNA的复复制进行行传代繁繁殖，通通过核糖糖体合成成生命所所需的蛋蛋白质，因此，对对抑制DDNA旋旋转酶的的药物如如喹诺酮酮类以及及扰胞内内蛋白质质合成的的药物如如大环内内酯类、四四环素类类抗生素素敏感。随着临床床上抗生生素应用用不规范范的情况况的日益益严重，支支原体的的耐药形形势严峻峻。日本本学者MMoroozummi等1正文中文献角码用方括号及上标，文献序号和内容应与章末文献一致。对门诊诊儿童患患者所分分离的1195株株MP做体体外药敏敏实验，筛筛选出112株（0.06）除对罗罗他霉素素外多种种大环内内酯类耐耐药的MP（MICC1mg/ml）。而而另一日日本学者者报道在在2000020003年上呼吸吸道感染染患者分分离的MMP中，有有约200%对大环环内酯类类耐药2。MH对14、15环的的大环内内酯类、新一代大环内酯酮内酯类等天然耐药，而对交沙霉素、林可霉素等敏感。以色列学者对当地110例MH感染者进行多种大环内酯、喹诺酮、四环素三类抗生素体外药敏实验，发现耐药率高达100%3。对30例患者泌尿生殖道分离UU进行体外药敏实验分析，其中60%对罗红霉素耐药，10%对乙琥红霉素耐药，30%对克拉霉素耐药4。而Kilic等5报道24例株临床分离的UU感红霉素的耐药率为12.5。Domingues等6报道54例生殖道支原体感染病人中，乙琥红霉素耐药率达90.7，仅有2例UU完全敏感。国内学者报道UU-MH混合感染时对三类一线药物的总的耐药性达到97.67%，UU单独感染时为44.67%，而耐药最严重的是阿奇霉素治疗后的UU-MH混合感染组（90.48%）7。不同地区区报道各各种支原原体对大大环内酯酯类抗生生素耐药药的程度度相差较较大（图图1），除了了地域本本身差异异之外，与与不同地地区抗生生素滥用用情况、治治疗不恰恰当、实实验研究究的标本本量以及及实验操操作差异异等因素素有关（图图2）。但上上述数据据一致表明明，目前前支原体体耐药情情况已十十分严重重，迫切切要了解解其具体体耐药机机制，以以指导合合理选择择和利用用抗生素素，延缓缓耐药性性的产生生与播散散，并为为新型抗抗菌药物物的研发发提供理理论依据据。2支原体体大环内内酯类抗抗生素的的耐药机机制2.1肺肺炎支原原体耐药药机制MP对大大多数的的大环内内酯类抗抗生素敏敏感，但但近年来来，耐药药菌株也也不断出出现（图图3）。对对MP耐药药机制的的研究表表明，核核糖体药药物结合合靶位的的改变是是MP对大大环内酯酯和四环环素类耐耐药的主主要机制制，而拓拓扑异构构酶III基因的的改变与与喹诺酮酮类耐药药有关8。Luccierr等9在含有有不同浓浓度乙琥琥红霉素素的琼脂脂培养基基上培养养MPMM1299株，并并分离到到M1229ERR1和M1229ERR2两株株耐药株株。对22株支原原体的223sRRNA 区基基因聚合合酶链反反应(PPolyymerrasee Chhainn Reeacttionn ,PPCR)扩增、基基因测序序分析，发发现存在在2种点突突变，一一是A20663G（M1229ERR1株），另另一是AA20664G（M1229ERR2）突突变。该该实验样样本量少少，也没没有进一一步做点点突变与与耐药表表型关系系的研究究。Okkazaaki等等10分离出出3株MP大环环内酯临临床耐药药株，其其中克林林霉素耐耐药株的的23ssRNAA 区区发现AA20663G突突变，而而另2株没有有发现223sRRNA 区突突变（表表1）。该研研究还增增大样本本量重复复了Luucieer9的体外外诱导耐耐药实验验，分析析23ssRNAA 区区不同的的突变类类型与耐耐药表型型的关系系。在111株耐耐药株中中，3株为A20663G突突变，55株为A20664G突突变，33株为A20664C突突变。220633点突变变主要是是与144环的大大环内酯酯类耐药药，而与与16环大大环内酯酯敏感；20664则对对14和16环的的耐药都都相关，而而同一部部位的AA20664G与与A20664C突突变类型型对耐药药表型影影响并没没有显著著差异。诱诱导的耐耐药方式式与耐药药表型之之间没有有明确的的关系，可可能和不不同的菌菌株有关关。2.2人人型支原原体耐药药机制Pereeyree 等11体外诱诱导MHH对大环环内酯类类抗生素素耐药后后，研究究23SSrRNNA的区、区以及及核糖体体蛋白LL4和L222的基因因的突变变情况，发发现233SrRRNA 区最最常见的的突变类类型是CC26111U（4/99），此此外还有有C25586UU（2/99），G225766U（2/99），G20556A（1/99）。核核糖体蛋蛋白有LL22蛋蛋白的RR97KK改变，LL4蛋白白有 HH1844L和G7922A改变变，都发发生在对对交沙霉霉素耐药药的MHH。作者者还