化学热力学在药剂学中的应用胡丽霞 研究生5班201381702003摘 要：通过对最近几年热力学在药剂学中的应用进展的综述，介绍了化学热 力学方法在药剂学领域中的应用。包括了药物合成开发，药物制剂等的研究。 关键词：药剂学；化学热力学物理化学中热力学知识在药物研究中有十分广泛的应用，这种应用帮助我 们展开了一门具有广阔发展空间的新边缘学科。在药物生产中，选择合适的工 艺路线、工艺条件、探索制药反应机理、研究药物稳定性、药物保存条件和期 限等，就需要掌握物理化学的有关理论知识。其中，与热力学知识联系最为密 切的是药物合成开发、药剂学和药理学等学科。文章将就药剂学方面阐述最近 几年热力学在药物研究中的应用进展。1热力学概说化学热力学是研究物质的热性质及化学、物理过程的方向和限度等普遍规 律的基础学科，即在指定条件下，某一化学反应应该朝哪个方向进行？进行到 什么程度？外界条件如压力、温度、浓度等因素如何影响化学反应的方向和限 度？这一类问题都属于化学热力学的范畴。它把热力学理论和化学现象结合起 来，其主要任务是研究物质变化所引起的能量转化以及发生这样的变化是否可 能。即研究物质所处的平衡状态在条件发生改变时会产生怎样的变化。化学热 力学的研究是以许多严格的热力学基本定律和热力学状态函数为基础展开的。 在它的研究过程中，需要对一些重要的概念及公式从理论上进行严密的逻辑推 导，这其中将会用到很多高等数学的理论知识。化学热力学在生产实践和科学 研究中都具有重大的指导意义，在化工生产中的能量衡算与能量的合理利用问 题，在设计新的反应路线或研制新的化学产品时， 有关反应变化的方向和限度问 题等。化学热力学在新型药物及新剂型的研制和生产中也起到十分重要的作用。 如药物合成的可能性及最高产率的确定，药物制剂的制备和性质评价以及有效成 分的提取和分离等，都需要掌握和应用化学热力学的基本理论和方法。1.1熔融过程的熵变 许多药物分子都具有柔顺性，起原其是高分子链中的 键的内旋转。高分子物有无数构象，中药分子也有非常大的信息量，T升高, 内旋转加快。可加入刚性物，阻止内旋转。1.2熵驱动过程 药剂学中有一种包合物，应用的是疏水相互作用。在水中加入 非极性溶质，如溶质分子聚集，将周围水分子挤走，水分子由定向变为自由水 分子，所以？ S0为熵驱动过程。1.3温度对表面张力的影响 当温度升高时，分子间引力变小，表面张力下降。 当将一液滴滴在水面上时，有两种可能性，铺张或不铺张。S=c油-c水-c油水，当S0时，铺张，S0时，不铺张。1.4高分子溶液的热力学性质高分子溶液是非理想溶液，它的形成或高聚物的溶解具有以下性质（1）高分子溶液的混合过程：放热时（？ H0）,无热溶液（？ H=0）, ? Hmix的大小主要取决于？ c （2）高分子的？ Smix, m要大几十或几百倍。（3）高分子的溶解混合过程呈无序性增加，即 ？Smix0, ? GmixvC。1.5增溶过程的热力学 增溶过程是一个熵增加的过程，即？ S0,体系的混乱 度增加。2热力学在药物制剂研究中的应用2.1药物提取 药物提取中，对浸提过程相关热力学进行研究，以Fick扩散第二定律为基础，并由此推算出浸提的速率常数、活化能、相对萃余率、半衰期 以及平衡常数、摩尔焓变、摩尔熵变、摩尔吉布斯焓变、摩尔亥姆霍兹焓变等 动力学和热力学函数值。对提取的工艺设计及操作条件的选择可以提供有价值 的理论依据。范华均等 就提取石蒜和虎杖中有效成分的热力学机理研究，得 出了许多很有价值的数据。结果表明，石蒜和虎杖的提取是一个吸热熵增的过 程，微波的作用导致石蒜和虎杖细胞结构发生显著变化，使微波辅助提取热力 学函数变化较大，其提取过程的热力学行为特征与溶剂回流提取方法明显不 同，但提取效率提高。2.2药物合成可以通过简单的热力学计算确定反应趋势，设计合理的合成路 线，周淑晶等3就合成苄基嘧啶类药物一中间体 4-溴-3, 5-二甲氧基苯甲酸的合 成进行了计算，提供了有利于该反应的热力学数据。热力学在不对称药物合成中 也有重要的应用，郑燕升通过计算发现在不对称化学合成氨基酸中，温度较低 对其立体异构体构型熵变之差较大，有利于提高合成氨基酸的光学收率。2.2药物晶型研究晶型不同的药物其理化性质可能有所不同。且生物利用度也可能有一定差别。药物的各种晶型之间可发生相互的变型，可分为两种变 型：一种为单变过程（不可逆变型）；另一种为双变过程（可逆变型）。对于单 变型的两种晶型，在常温下必有一种较为稳定。药物品型的转变过程是相变及 相平衡的物理过程，这一过程与其热力学特性密切相关。因此，在药物多晶型 的研究中，不仅要检测出其不同的晶型，而且还要搞清多晶型在转型中的热力 学关系。对药物晶型热力学参数如溶解热、熔化热、熵以及自由能等的研究， 有助于选择适当的药物晶型。陆杰等 5发现，对于普鲁卡因青霉素的反应结晶 过程，反应结晶温度、氯化钠浓度，以及 pH等对溶解度、超溶解度、结晶介稳 区宽度均有一定的影响：随着反应结晶温度的升高、氯化钠浓度的降低、 PH值 的增大，普鲁卡因青霉素的溶解度增大；随着 pH值降低、氯化钠浓度减小，普 鲁卡因青霉素的超溶解度增大，而温度的影响较小；随着温度升高、氯化钠浓 度增大、pH值增大，结晶介稳区宽度减小。因此，在研究普鲁卡因青霉素反应 结晶过程时，必须考察这些因数对结晶过程的影响，方能为普鲁卡因青霉素结 晶的工业生产提供最佳的工艺条件。同时，这些实验结果也为普鲁卡因青霉素 的结晶动力学、反应动力学等理论研究以及工业放大设计提供了基础数据。2.3用于药物分散作用研究 通过计算热力学参数，由热力学参数可推知分子 分散作用的原动力，对分散技术的发展很有参考价值。胡道德等研究了吗氯贝胺与聚维酮形成无定型固体分散体，可以提高药物的体外溶出速度，有助于 开发吗氯贝胺具有高生物利用度的新型剂。青篙素为新型抗疟疾药物，李国栋 等研究了聚乙二醇6000与青蒿素分散作用的热力学，发现分散作用是焓效应 起支配作用，并且认为载体与药物分子间具有氢键、范德华力等综合作用，为 青蒿素制剂研究提供了重要参考价值。2.4用于药剂中包合作用研究环糊精通过与药物分子形成包合物，在一定程度上改变药物分子的物理、化学和生物性质，提高药物分子的生物利用度。双 少敏等对B -环糊精与黄酮类化合物包合作用进行了研究，考察了温度对包合 作用的影响，发现包合原动力是分子间氢键和范得华力等作用的结果，包含过 程存在焓-熵补偿效应。这对了解包合机理，开辟环糊精应用的新途径，实现药 物分子改进，开发新的药物载体以及对药物分子设计，都有很重要的理论意义。吴文娟等9研究了 B -环糊精与阿司匹林包合反应的热力学，发现由于阿斯 匹林分子是部分地嵌入B -CD的空穴中，故使得B -CD的热运动受到限制，因而 获得较大的焓变？ H,同时由于B -CD包合物的形成使Ag被限制在B -CD空穴周 围，因而亦产生较大的不利熵变？ S。有利的焓变补偿了不利的熵变，结果在所 有温度下都可得到负的吉布斯自由能变化(？ Go= ? Ho-T? So)，因而包合作用 为一自发过程，包合作用是焓效应起支配作用。而？ Ho值又小于一般化学反应的数值，故可知包合作用无任何共价键形成，包合物分子间是通过氢镍、范德 华力等作用而结合的。综上所述，阿斯匹林与B -CD形成包合物后能增加阿斯匹林的溶解度，其溶解度相图为水溶性丸型。包合作用的原动力是分子间氢键和 范德华力等作用的结果，包合为阿斯匹林的应用提供一定参考价值。用化学热力学的方法分析药学问题，为药物研究提供了一条新途径。通过热 力学原理的应用，可以找到药物合成及制剂的新途径，药理学研究的新方法，为 药代和药动学的研究提供了理论支持。参考文献：1 侯新朴物理化学M.第六版.北京:人民卫生出版社，2010:4-5.2 范华均，林广欣，肖小华，等微波辅助提取石蒜和虎杖中有效成分的热力学机理研究J .高等学校化学学报，2006,12 (27):2271-2276.3 周淑晶，李彬，李敬芬，等.4 -溴-3，5-二甲氧基苯甲酸的合成热力学研究J .黑龙江医药科学，2001，24 (3):24.4 郑燕升.氨基酸不对称化学合成的热力学分析J .大学化学，1999,14 (5):25-27. 陆杰，王静康.普鲁卡因青霉素的结晶热力学 J .高校化学工程学报，1999,3 (13):189-192.6 胡道德，毛丹卓，裴元英.吗氯贝胺与聚维酮固体分散体的研制及热力学J .复旦学报：医学版，2002，29 (6 ):492-494.7 李国栋，周全，赵长文，等.聚乙二醇6000与青蒿素分散作用的热力学研究J .第二军医大学学报，1998,19 (3):298-299.8 双少敏，徐文祥,张国梅，等.黄酮一环糊精包合作用的热力学研究J .山西大学学报：自然科学版,2003,26 (3):196-199.9 吴文娟，庄礼天.B环糊精与阿斯匹林包合作用的热力学研究J .广州药学院学报,1995, 11 (1): 1-3.