中医药对胃粘膜细胞因子调节作用的研究进展【关键词】 中医药； 胃粘膜保护； 胃粘膜细胞因子随着国内外学者对细胞因子的广泛研究，发现许多细胞因子与胃粘膜损伤的发生、发展，胃粘膜保护、溃疡愈合及溃疡的愈合质量密切相关，可能是胃粘膜损伤和修复机制的新的解释，遗憾的是目前临床上尚无针对这些细胞因子的特异性药物应用。中医药是一个伟大宝库，经临床验证中医药在胃粘膜保护方面取得了很好的疗效，现将其对胃粘膜细胞因子调节机制综述如下。 1 防御因素的细胞因子 1.1 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) bFGF是一种分子量520 kD的单链多聚肽，存在于正常的胃粘膜，其作为一种重要的促有丝分裂原，可直接作用于组织修复细胞(如成纤维细胞)周期，使细胞G1期比例下降，S期和G2期+M期比例增加，使细胞周期转换时间缩短，加速细胞分裂和增殖。不仅对成纤维细胞具有生长刺激作用，而且也是一种强烈的促血管生成剂，具有强烈的促血管再生作用，对消化性溃疡的修复起着重要的作用。Satoh1等研究发现，在小鼠胃溃疡愈合过程中存在内源性bFGF增加，外源性bFGF能促进实验性胃和十二指肠愈合。林源等2观察健胃愈疡颗粒对实验性胃溃疡大鼠胃组织bFGF表达的影响，证实造模后7 d模型组大鼠胃溃疡组织bFGFmRNA及蛋白表达增高，是其促进溃疡愈合，减少溃疡复发的分子基础之一。 1.2 生长抑素(SS) SS是一含l4个氨基酸的多肽，是胃酸分泌的抑制性调节因子。当胃中H+增加，D细胞分泌SS增加，可以通过旁分泌途径抑制G细胞分泌GAS，也能作用于壁细胞上的SS受体抑制胃酸分泌。SS作用机制为与特异性受体结合,激活鸟苷酸环化酶，使cGMP增高而cAMP减少，从而抑制细胞的分泌功能；SS能封闭Ca2+通道，使细胞内Ca2+含量减少而抑制细胞功能，促使K+外移，造成细胞膜超极化状态，降低兴奋性。欧阳宏等3探讨脾胃湿热证患者的血生长抑素水平，证实生长抑素可能与脾胃湿热证有关。谢慧臣4通过大鼠经去氧胆酸钠等建立慢性萎缩性胃炎(CAG)模型，研究发现胃炎冲剂可使CAG大鼠胃粘膜SS明显升高，对CAG模型大鼠粘膜有良好的保护作用，并能改善和逆转实验性萎缩性胃炎大鼠胃粘膜的萎缩程度。 1.3 表皮生长因子(EGF) EGF是一含53个氨基酸的多肽,与胃肠粘膜的特异性受体结合，促进粘膜DNA、RNA合成，诱导有丝分裂，从而促进粘膜上皮的更新和修复。EGF调节胃肠粘膜细胞的增殖和生长，并能够刺激磷脂的合成而增加细胞膜的疏水性,促进碳酸氢盐的分泌。NSAID药物抑制磷脂的合成损伤胃粘膜，长期服用后胃粘膜发生耐受，与EGF表达增加有关。粘膜细胞受损伤后，EGF及其受体表达均增强。郑学刚等5通过行气活血疗法观察大鼠再生粘膜厚度及EGF的含量，证明胃痛宁能够增加胃溃疡处再生粘膜厚度，提高EGF含量，促进溃疡愈合优于西咪替丁。 1.4 血管内皮生长因子(VEGF) VEGF由2个分子量为1722 kD的相同亚基通过二硫键形成的同源二聚体碱性糖蛋白，可特异性地作用于血管内皮细胞，具有维持血管正常状态和完整性、提高血管通透性、促进血管生成的作用。VEGF在胃粘膜保护和慢性溃疡愈合中起双重作用，既通过增加微血管通透性稀释胃内有害物质保护胃粘膜，又通过刺激腺体和血管再生促进溃疡愈合。孟捷等6探讨消痞颗粒对实验性CAG伴非典型增生(Dys)促血管生成因子VEGF的影响。证实消痞颗粒治疗CAG伴Dys可能通过抑制促血管生成相关因子，减少微血管形成起作用。 1.5 Midkine因子 MK为Midkine家族的成员之一,可促进神经元轴突的生长，并可刺激成纤维细胞的增殖，MKmRNA增加可伴随着成纤维细胞增生。研究表明，MK可刺激纤维细胞的增殖和促进血管的生成，在实验性胃溃疡的愈合期MK表达增加并伴随着肉芽组织的形成。正常胃组织有少量MKmRNA表达，在乙酸诱导的胃溃疡胃组织中，其表达显著增加。陈文红等7探讨健胃愈疡颗粒的疗效及抗复发机制，观察该药对胃溃疡组织Midkine表达的影响，结果证明健胃愈疡颗粒可增加MK上增性表达，提示这可能是其促进溃疡愈合的物质基础。 1.6 三叶因子家族(TFF) TFF三叶肽家族主要由乳癌相关肽(PS2)、解痉多肽(SP)和肠三叶因子(ITF)组成，是一类较新的胃粘膜保护因子。三叶肽在胃粘膜的保护和修复中发挥重要作用。TFF2能够增加粘液的粘滞性与弹性，加强粘液凝胶层，从而增强粘膜表层对有害物质的抵抗；还能够通过抑制胃酸分泌，刺激细胞的增殖来提高粘膜的修复能力。李合国等8通过应用养阴益气活血汤治疗48例CAG患者，以20例正常人作对照，证实养阴益气活血汤可通过调节胃粘膜TFF1表达，改善胃粘膜屏障和促进上皮重建。 1.7 前列腺素(PGs) PGs可抑制基础胃酸及刺激性胃酸的分泌，促进胃粘液、糖蛋白以及碳酸氢盐的分泌，增加表面活性磷脂的生成，增强胃粘膜屏障的疏水活性，具有扩张血管、增加粘膜血流量、改善微循环的功能。张桂兰等9探讨穴位贴敷对CAG的作用。选大鼠48只分4组，3组用氨水造模后穴位贴敷及灌胃胃苏冲剂对照，观察大鼠PGE2变化情况。结果，穴位贴敷较对照组疗效差异均有显著意义。邝卫红等10证实健脾益气为治则的健中愈疡片及党参颗粒能阻止消炎痛抑制大鼠胃粘膜COX1，增加消炎痛大鼠胃粘膜PGE2的合成及大鼠胃粘膜COX2的表达。减少消炎痛大鼠胃粘膜损伤，促进胃粘膜损伤的愈合。 1.8 一氧化氮(NO) NO是一种内源性血管舒张因子，可有效舒张血管，增加GMBF。当粘膜受损伤时，NO通过改善胃粘膜微循环，提高局部供血、供氧能力，促进胃粘膜上皮的更新和修复。王春生等11观察开痞合剂对实验性CAG大鼠NO的影响。结果证明开痞合剂可以清除氧自由基，减轻或阻断组织的脂质过氧化反应，保护胃粘膜，增强大鼠机体的抗氧化能力，减少自由基对胃粘膜上皮细胞的损伤作用和致癌致突作用，达到阻断和逆转萎缩性胃炎癌前病变的目的。康承君等12研究健胃愈疡颗粒治疗胃溃疡的作用机制，提出健胃愈疡颗粒可能通过诱导和促进胃粘膜NO的生成促进溃疡愈合。 1.9 转化生长因子a(TGFa) TGFa在胃粘膜主要由壁细胞、主细胞及粘膜上皮细胞合成，参与内皮结构重建，促进胃上皮细胞有丝分裂、增值分化和粘液生成，抑制胃酸分泌，并以自分泌及旁分泌的方式作用于表皮生长因子受体，在受损胃粘膜修复及维持胃粘膜完整性中起重要作用。它的作用被中和性抗体抑制后可能导致溃疡愈合的延迟。刘建平等13观察胃喜康煎剂对乙酸致胃溃疡大鼠细胞TGFa等的影响。结果胃喜康低剂量组、高剂量组TGFa含量增加，胃喜康可能通过激活TGFa等而发挥抗溃疡作用。易受乡等14证实艾灸足三里、梁门，可通过降低胃粘膜损伤指数，增加胃粘膜TGF含量，对应激性胃溃疡的胃粘膜具有保护作用。 1.10 转化生长因子(TGF) TGF是由390个氨基酸残基组成的生长因子。因有2个肽链具有活性，其中TGF1尤其引人注意，在消化性溃疡愈合过程中，对溃疡部肉芽组织的形成、瘢痕的形成具有重要的意义。表现在TGF1是创伤早期重要的炎性细胞趋化因子，促进成纤维细胞大量合成胶原蛋白，同时可促进创面底部小血管的内皮细胞的增生、分裂。周勇杰等15研究健胃愈疡颗粒剂(JWYY)对转化生长因子表达的影响，发现溃疡愈合过程中TGF1的表达，JWYY组较正常组和模型组显著升高，与法莫替丁(FMTD)组比较差别有显著性。 1.11 热休克蛋白(HSPs) HSPs是一种在进化过程中高度保守的应激蛋白，对维持机体的自身稳定性起重要作用。其主要功能是提高细胞对应激因素的耐受，使细胞维持正常的生理功能，增加细胞对致死性刺激的防御和适应能力。有报道证实大鼠胃中HSPs诱导和胃粘膜保护之间成正相关。唐梅文等16证实七方胃痛胶囊抗溃疡的作用机制与提高血清NO及溃疡边缘粘膜组织HSP 70水平有关，增加再生粘膜的新生血管生成。常小荣等17亦证实艾灸足三里和梁门穴使应激性溃疡大鼠胃粘膜HSP 70表达上调，提高其抗氧化损伤作用，从而促进溃疡的愈合。 2 损伤性因素的细胞因子 2.1 内皮素(ET) ET存在三种活性异构体，即ET1、ET2、ET3，ET1在急性胃粘膜损伤中发挥重要作用，可引起胃粘膜微循环紊乱，粘膜缺血、缺氧、氧饱和指数降低和ATP生成减少，促进PAF等产生，引起大量氧自由基释放，从而诱导细胞凋亡。王娟18认为四逆泻心汤可能通过降低ET含量，改善粘膜微循环，增加胃粘膜血流(GMBF)，从而促进溃疡的愈合。还有学者研究证实中药复方胃炎康明显降低CAG大鼠血浆的ET水平，明显改善大鼠的胃粘膜病理变化，且与药物剂量呈一定的量效关系。提示复方胃炎康具有保护和修复胃粘膜、逆转胃腺体萎缩的作用。 2.2 血小板活化因子(PAF) PAF是一活性很强的内源性介质，参与体内多种病理生理反应，诸如引起血小板聚集、中性粒细胞聚集、脱粒，使血管通透性增加、炎症及胃肠粘膜损伤等，其机理主要在于：减少胃粘膜血流量；PAF是中性粒细胞的激活物；释放白三烯。李桂等19证实胃康胶囊能降低急性胃粘膜损伤大鼠血液中PAF含量，对抗胃酸分泌增加，对消炎痛引起的大鼠胃粘膜损伤有保护作用，对胃溃疡有预防作用。 2.3 肿瘤坏死因子a(TNFa) TNFa是一种多功能细胞介素，在正常情况下，适量的TNFa对机体的保护反应是必需的，但过量的TNFa则对机体产生损伤反应。TNFa是一种促炎症蛋白，它通过诱导中性粒细胞粘附及白细胞穿出血管壁，释放过氧化物酶，造成胃粘膜内皮细胞的损伤，并使血流减少，胃粘膜血流的下降可造成胃粘膜损伤。唐志鹏等20认为健中愈疡片能够降低乙酸诱发胃溃疡大鼠的血清TNFa水平，可能是其治疗胃溃疡的作用机制之一。韩俊岭等21提出清热理气冲剂可以减轻胃粘膜损伤，是通过调节胃粘膜TNFa的表达而达到治疗胆汁反流性胃炎目的。 2.4 其他炎症因子 IL8是中性粒细胞趋化因子，是炎症反应的重要介质，在活动性胃炎胃粘膜中可大量增加。由于IL8的趋化、激活作用，中性粒细胞在胃粘膜局部聚集并释放出超氧化物毒性自由基，降低粘膜血流量，致胃粘膜脂质过氧化水平升高，刺激IL8和TNFa的分泌，增加前列腺素E2合成等。这一系列的生物效应对胃粘膜组织损伤起到了主要作用。另外IL1主要由单核/巨噬细胞分泌，在许多炎症过程中发挥调节作用。 综上所述，随着科学的进步，中医药分子水平研究有了进一步的深入，充分说明中医药抗胃粘膜损伤的可行性、科学性和优越性，为中医药治疗胃粘膜损伤提供了依据，并显示了强大生命力和广阔的前景。【参考文献】 1 Satoh H,Shino A,Sato F,et al.Role of endogenous basic fibroblast growth factor in the healing of gastric ulcers in rats.Jpn J Pharmacol,1997,73(1):5971.2 林源，廖书胜.健胃愈疡颗粒对实验性胃溃疡大鼠胃组织bFGF表达的影响.湖南中医药大学学报，2007，27(2)：3234.3 欧阳宏，劳绍贤.清浊安中汤对脾胃湿热证患者血胃泌素和胃动素及生长抑素含量的影响.中国中西医结合消化杂志，2002，10(6)：326328.4 谢慧臣.胃炎冲剂对慢性萎缩性胃炎大鼠胃粘膜的保护作用.湖北民族学院学报，2005，22(1)：1921.5 郑学刚，张国安，阳兴国，等.胃痛宁对大鼠乙酸胃溃疡胃粘膜保护作用机制研究.湖北中医杂志，2003，25(6)：78.6 孟捷，杨晋翔，鲁香凤，等.消痞颗粒对大鼠CAG伴Dys