精品文档中国 2 型糖尿病防治指南（ 2017 年版） （四 ）高血糖的药物治疗要点提示生活方式干预是糖尿病治疗的基础，如血糖控制不达标（HbAlc 7.0%）则进入药物治疗（A）二甲双胍、a -糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌 剂可作为单药治疗的选择，其中，二甲双胍是单药治疗的首 选（A） 在单药治疗疗效欠佳时，可开始二联治疗、三联 治疗或胰岛素多次注射（ B） 一口服降糖药物高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血 糖升高的两个主要病理生理改变胰岛素抵抗和胰岛素 分泌受损。根据作用效果的不同，口服降糖药可分为主要以 促进胰岛素分泌为主要作用的药物（磺脲类、格列奈类、 DPP-4 抑制剂）和通过其他机制降低血糖的药物（双胍类、 TZDs 、a -糖苷酶抑制剂、 SGLT2 抑制剂）。磺脲类和格列奈 类直接刺激胰岛 b 细胞分泌胰岛素； DPP-4 抑制剂通过减少 体内 GLP-1 的分解、增加 GLP-1 浓度从而促进胰岛 b 细胞分 泌胰岛素；双胍类的主要药理作用是减少肝脏葡萄糖的输 出； TZDs 的主要药理作用为改善胰岛素抵抗； a -糖苷酶抑 制剂的主要药理作用为延缓碳水化合物在肠道内的消化吸 收。SGLT2抑制剂的主要药理作用为通过减少肾小管对葡萄 糖的重吸收来增加肾脏葡萄糖的排出。糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制 2 型糖尿病高血糖 的基本措施。在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采 用药物治疗。2 型糖尿病是一种进展性的疾病。在 2 型糖尿病的自然病程 中，对外源性的血糖控制手段的依赖会逐渐增大。临床上常 需要口服药物间及口服药与注射降糖药间（胰岛素、 GLP-1 受体激动剂）的联合治疗。（一）二甲双胍目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二 甲双胍。双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖 的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。许多国家和国际 组织制定的糖尿病诊治指南中均推荐二甲双胍作为 2 型糖尿 病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。对 临床试验的系统评价显示，二甲双胍的降糖疗效（去除安慰 剂效应后）为 HbAlc下降1.0%1.5%，并可减轻体重 101-103。在我国 2 型糖尿病人群中开展的临床研究显示， 二甲双胍可使 HbA1c 下降 0.7%1.0%104-105。在5002 000 mg/d 剂量范围之间，二甲双胍疗效呈现剂量依赖效应 1 04,1 06 ，在低剂量二甲双胍治疗的基础上联合 DPP-4 抑制 剂的疗效与将二甲双胍的剂量继续增加所获得的血糖改善 程度和不良事件发生的比例相似 107-108 。 UKPDS 结果证 明，二甲双胍还可减少肥胖的 2 型糖尿病患者心血管事件和 死亡78 。在我国伴冠心病的 2 型糖尿病患者中开展的针对 二甲双胍与磺脲类药物对再发心血管事件影响的临床随机 分组对照试验结果显示，二甲双胍的治疗与主要心血管事件 的显著下降相关 109 。单独使用二甲双胍不导致低血糖，但 二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血 糖发生的风险。二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应。从 小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法。双胍 类药物禁用于肾功能不全血肌酐水平男性>132.6卩 mol/L (1.5 mg/dl),女性 >123.8 卩 mol/L (1.4 mg/dl )或 预估肾小球滤过率( eGFR) <45>110 、肝功能不全、 严重感染、缺氧或接受大手术的患者。正在服用二甲双胍者 当eGFR在4559 ml min-1 (1.73 m2) -1之间时不需停 用，可以适当减量继续使用。 造影检查如使用碘化对比剂时， 应暂时停用二甲双胍 1 1 0 。二甲双胍与乳酸性酸中毒发生风 险间的关系尚不确定 111。长期使用二甲双胍者应注意维生 素 B12 缺乏的可能性。(二) 磺脲类药物磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要药理 作用是通过刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素 水平而降低血糖。磺脲类药物可使 HbA1c 降低 1.0%1.5% (去除安慰剂效应后)112。前瞻性、随机分组的临床研究结果显示，磺脲类药物的使用与糖尿病微血管病变和大血管 病变发生的风险下降相关 40,46,1 1 3 。目前在我国上市的磺 脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪 和格列喹酮。磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖，特别 是在老年患者和肝、肾功能不全者；磺脲类药物还可导致体 重增加。有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮。消渴 丸是含有格列本脲和多种中药成分的固定剂量复方制剂。消 渴丸的降糖效果与格列本脲相当。与格列本脲相比，消渴丸 低血糖发生的风险低，改善糖尿病相关中医症候的效果更显 著114 。（三）TZDsTZDs 主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感 性而降低血糖。目前在我国上市的 TZDs 主要有罗格列酮和 吡格列酮。在我国 2 型糖尿病患者中开展的临床研究结果显 示 TZDs 可使 HbA1c 下降 0.7%1.0% （去除安慰剂效应后） 115-117 。TZDs 单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌 剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。体重增加和水肿是 TZDs 的常见不良反应，这些不良反应在与胰岛素联合使用 时表现更加明显。 TZDs 的使用与骨折和心力衰竭风险增加 相关118-119。有心力衰竭（纽约心脏学会心功能分级级 以上）、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限 2.5 倍及严重 骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。（四）格列奈类药物格列奈类药物为非磺脲类胰岛素促泌 剂，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。此类药 物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，可将 HbA1c 降低 0.5%1.5%120 。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（与磺脲类降糖药联合 应用需慎重） 。在我国新诊断的 2 型糖尿病人群中，瑞格列 奈与二甲双胍联合治疗较单用瑞格列奈可更显著地降低 HbA1c ，但低血糖的风险显著增加 121 。 格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加，但低血 糖的风险和程度较磺脲类药物轻。格列奈类药物可以在肾功 能不全的患者中使用 120 。（五）a -糖苷酶抑制剂a -糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合 物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。适用于以碳水化合物 为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。 国内上市的 a -糖苷 酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。在我国2 型糖尿病人群开展的临床研究结果显示：（ 1） 在初诊的糖尿病患者中每天服用 300 mg 阿卡波糖的 降糖疗效与每天服用 1 500 mg 二甲双胍的疗效相当；（ 2） 在初诊的糖尿病患者中阿卡波糖的降糖疗效与 DPP-4 抑制剂（维格列汀）相当；（ 3） 在二甲双胍治疗的基础上阿卡波糖的降糖疗效与DPP-4 抑制剂（沙格列汀）相当。 a -糖苷酶抑制剂可与双胍 类、磺脲类、 TZDs 或胰岛素联合使用。 在中国冠心病伴 IGT 的人群中的研究显示阿卡波糖能减少 IGT 向糖尿病转变的风 险122-125 。排气a - 糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应如腹胀、 等。从小剂量开始，逐渐加量可减少不良反应。单独服用本类药物通常不会发生低血糖。用a -糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀 粉类食物纠正低血糖的效果差。（六）DPP-4 抑制剂 DPP-4 抑制剂通过抑制 DPP-4 而减少 GLP-1 在体内的失活，使内源性 GLP-1 的水平升高。 GLP-1 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分 泌126 。目前在国内上市的 DPP-4 抑制剂为西格列汀、 沙格 列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。在我国 2 型糖尿病 患者中的临床研究结果显示 DPP-4 抑制剂的降糖疗效 （减去 安慰剂效应后）为：可降低 HbA1c 0.4%0.9%104-105,126-140 。单独使用 DPP-4 抑制剂不增 加低血糖发生的风险， DPP-4 抑制剂对体重的作用为中性或 轻度增加 126 。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀不增加心血 管病变发生风险 141-143 。在 2 型糖尿病患者使用沙格列汀 的心血管结果评估研究中观察到在具有心血管疾病高风险 的患者中，沙格列汀的治疗与因心力衰竭而住院的风险增加 相关 142 。在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列 汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少 药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用利格列汀时不 需要调整剂量 126 。我国的研究显示在二甲双胍联用西格列 汀的基础上加格列美脲、格列奇特缓释片、瑞格列奈或阿卡波糖后可以进一步降低 HbA1c144 。（七）SGLT2 抑制剂 SGLT2 抑制剂通过抑制肾脏肾小管中 负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2 降低肾糖阈， 促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用145-146。SGLT2抑制剂降低 HbAlc幅度大约为0.5% 1.0% ；减轻体重1.53.5 kg ,降低收缩压35 mmHg。我国 的研究与国际研究一致。 SGLT2 抑制剂与其他口服降糖药物 比较，其降糖疗效与二甲双胍相当。在具有心血管高危风险 的 2 型糖尿病患者中应用 SGLT2 抑制剂恩格列净或卡格列净 的临床研究结果显示，该药物可使主要心血管不良事件和肾 脏事件复合终点发生发展的风险显著下降，心衰住院率显著 下降 81,147 。 SGLT2 抑制剂单独使用时不增加低血糖发生 的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风 险。 SGLT2 抑制剂在中度肾功能不全的患者可以减量使用。 在重度肾功能不全患者中因降糖效果显著下降不建议使用。SGLT2 抑制剂的常见不良反应为生殖泌尿道感染， 罕见的不 良反应包括酮症酸中毒（主要发生在 1 型糖尿病患者） 。可 能的不良反应包括急性肾损伤（罕见） 、骨折风险（罕见） 和足趾截肢（见于卡格列净） 81,146,148-150 。 目前在我国被批准临床使用的 SGLT2 抑制剂为达格列净、 恩 格列净和卡格列净。二 GLP-1 受体激动剂GLP-1 受体激动剂通过激动 GLP-1 受体而发挥降低血糖的作 用。 GLP-1 受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素 分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的 食欲抑制来减少进食量 151-153 。目前国内上市的 GLP-1 受 体激动剂为艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽 154-158 ，均需皮下注射。 GLP-1 受体激动剂可有效降低血 糖，并有显著降低体重和改善 TG 、血压和体重的作用。单 独使用 GLP-1 受体激动剂不明显增加低血糖发生的风险。GLP-1 受体激动剂可以单独使用或与其他降糖药联合使用。 多项临床研究结果显示，在一种口服降糖药（二甲双胍、磺 脲类）治疗失效后加用 GLP-1 受体激动剂有效。 GLP-1 受体 激动剂的常见不良反应为胃肠道症状（如恶心、呕吐等） ， 主要见于初始治疗时，不良反应可随治疗时间延长逐渐减 轻。研究报道，利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病 史或心血管危险因素的 2 型糖尿病患者中应用，具有有益的 作用及安全性80,159-160。三胰岛素要点提示2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖 仍未达到控制目标，应尽早（ 3 个月）开始胰岛素治疗（ A） 2型糖尿病患者的胰岛素起始治疗可以采用每日 1