细心整理 编号：YZ-SOP-DG-020-00 Lyo-13型真空冷冻枯燥机清洁验证方案Xxxx制药有限公司目 录1. 概述21.1 设备特性描述21.2 运用本设备生产的产品22. 验证目的23. 职责23.1 验证委员会23.2 设备部23.3 质量管理部23.4 生产技术部33.5验证小组.34. 原理35. 验证内容35.1 验证的准备工作35.1.1 验证所需文件资料35.1.2 验证所需的试验条件45.2 参照检测对象的选择45.3 确定最差条件参数45.4 确定检验方法45.5 取样方法的确定45.5.1 化学验证取样45.5.2 微生物验证取样55.6 取样回收率试验55.7 确定剩余物限量标准65.7.1 化学样品可承受标准65.7.2 微生物取样可承受标准65.8 取样准备65.8.1 取样点的确定65.8.2 验证次数65.9 验证明施65.10 拟订验证周期，修改设备清洁程序65.11 验证结果评定与结论76. 附件8-191.概述Lyo-13型真空冷冻枯燥机是由限制系统、制冷系统、循环系统、真空系统、液压系统、气压系统六个部份组成，各系统构造分布合理，能够充分利用系统资源。其原理就是把含有大量水分物质，预先进展降温冻结成固体，然后在必需真空条件下使水蒸气干脆从固体中升华出来，而物质本身留在冻结时的冰架中，因此枯燥后体积不变、疏松多孔。1.1设备特性描述与药液干脆接触部位为316L不锈钢材质，操作完毕实施在位清洗与在位消毒。 1.2运用本设备生产的产品列出用本设备生产的产品的名称、规格、批量、活性成分等特性，并对加工过程进展简洁描述。附件12.验证目的 为确认Lyo 13型真空冷冻枯燥机的清洁程序能够使设备清洁后，外表剩余物不超过规定的剩余物限量，防止发生污染与穿插污染，特制订本验证方案，进展验证。验证过程应严格遵照本方案规定的内容进展，假设因特殊缘由确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证委员会批准。3.职责3.1 验证委员会负责验证方案的审批。负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定工程的顺当实施。负责验证数据及结果的审核。负责验证报告的审批。负责发放验证证书。负责验证周期的确认。3.2 设备部负责组织试验所需仪器、设备的验证。3.3 质量管理部负责拟订验证方案。负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。负责取样及对样品的检验。负责仪器、仪表、量具等的校正。3.4生产技术部负责设备的清洁。负责依据验证试验结果，修改设备清洁程序。3.5验证小组参与拟订验证方案。负责验证方案实施。负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进展分析后，起草验证报告，报验证委员会。4.原理本验证方案选择最不利清洁条件，对Lyo 13型真空冷冻枯燥机清洁程序进展验证。首先，依据活性成分的最低日治疗剂量MTDD等参数，取MTDD的1/1000为残留物限度。经科学计算确定各种取样条件下的剩余物限量；然后，用棉签擦拭取样、最终冲洗水取样，对取得的样品进展化学检验和微生物检验，将所得的结果与可承受限量进展比拟。假设检测结果均低于剩余物可接收限量，那么可证明设备清洁程序的有效性及稳定性。5.验证内容5.1验证的准备工作验证所需文件资料进展设备清洁验证前，全部与验证有关的全部设备、仪器应进展过验证，仪表、计量器具等应校正合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对精确度、精细度、选择性的要求，设备、仪器等应建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品应建立相应的检验操作规程。 表1. 验证所需的文件资料及存放处资料名称是否具备存放处有无空气净化系统验证报告设备运用说明书冻干机清洁消毒程序检验仪器检定记录及鉴定证书检查人/日期： 复核人/日期：将仪器、仪表、量具清单及校正状况记录于附件2。验证所需的试验条件列出验证所需的试验条件附件3，包括：.1清洁剂、消毒剂。.2试剂、试液、参照品等。.3仪器、器具等。.4其它条件。5.2参照检测对象的选择本验证方案以活性成分为主要检测对象，运用本设备进展生产注射用硫酸奈替米星，在设备生产该品种完毕后，进展清洁验证。参照检测对象选择与确定表见附件4。5.3确定最差条件参数依据本设备及其加工的产品的关键参数，并从中确定最差条件的参数，用来计算剩余物限量。参数名称、选择原那么见表2。表2. 设备清洁验证最差条件参数选择条件参数名称选择原那么最低日治疗剂量MTDD的1/1000g选本组产品中的最小值日服用剂量ml或mg选本组产品中的最大值批量g或ml选本组产品中的最小值棉签取样面积cm2/棉签25设备与产品干脆接触的内外表积cm2取实测值冲洗液体积ml取实际用量确定结果见附件5。5.4确定检验方法棉签擦拭取样：样品用HPLC或灵敏度类似的方法进展检测。最终冲洗水取样：样品用紫外分光光度法进展检测，同时用冲洗用水做空白参照。微生物取样：用菌落计数法进展检测。5.5取样方法的确定化学验证取样.1棉签擦拭取样针对设备最难清洗的部位进展取样，主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。取样方法：用事先经灭菌注射用水潮湿的脱脂棉签充分擦拭。在取样范围内，在向前移动的同时将其从一边移到另一边；翻转取样棉签，让棉签的另一面也进展擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。完成后放入已经灭菌处理的具塞试管内盛约10ml灭菌生理盐水中振摇，对浸出液进展检查。.2最终冲洗水取样用最终冲洗用水作为样品进展检测，评价水溶性成分的潜在残留量。微生物验证取样微生物取样在化学取样之前进展，应与化学验证取样在不同的取样点取样。.1棉签擦拭法取样评价最难清洗部位的微生物污染状况。将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，在最难清洗部位擦拭取样。取样方法同化学验证取样。.2最终冲洗水取样评价整个设备外表微生物污染状况。用冲洗用水做空白参照，检测最终冲洗水中的微生物数量。5.6取样回收率试验用参照检测对象的参照品配制必需浓度的标准液，定量涂布于和设备材质一样或类似的材料外表上，模拟生产实际状况，用确定的取样方法进展取样、检测。计算测定结果与实际参与量的比值作为回收率。每种取样方法进展4次回收率试验，取计算结果的平均值作为取样方法的回收率。假设不进展回收率试验，那么取样方法的回收率一般取50% 。验证方法：1).准备一块与设备外表材质一样的200mm200mm的不锈钢板。2).在钢板上划出100mm100mm的区域，每隔50mm划线，形成4快50mm50mm的方块。3).精细称取硫酸奈替米星适量,加水制成20g/ml的溶液，定量装入喷雾器。4).将约5ml溶液尽量匀整的喷在200mm200mm的不锈钢板上。5).温顺地烘干不锈钢板,按擦拭取样方法擦拭,每一个方块(25cm2)换一个棉签。完成后放入已经灭菌处理的具塞试管内盛约10ml灭菌生理盐水中振摇，对浸出液进展检查。6).按ZL-TMS-QA-007-00高效液相色谱法测定。5.7确定剩余物限量标准化学样品可承受标准(1)参照产品生产完毕，按规定的清洁程序清洁设备，首先对设备外表进展外观检查，应无可见残留物或残留物气味。(2)棉签擦拭法取样，每一取样棉签最大允许残留量g计算公式为：最低日治疗剂量MTDD的1/1000最小批量取样面积取样回收率最大日服用剂量设备内外表积(3)冲洗水取样，每ml冲洗水中的最大允许残留量g计算公式为：最低日治疗剂量MTDD的1/1000最小批量取样回收率 最大日服用剂量冲洗水体积微生物取样可承受标准 棉 签 取 样 法：不得检出最终冲洗水取样：不得检处5.8取样准备取样点的确定棉签擦拭法：应选择最难清洗的部位作为取样点。依据设备构造、设备与物料接触的外表、实际经验判定设备最难清洗的部位。溶媒冲洗法：将设备内外表用溶媒冲洗后，取冲洗液作为检测样品。最终冲洗水：设备最终一次用水冲洗后，取冲洗水作为检测样品，以冲洗用水做空白参照。清洁验证取样点确认表附件6。验证次数检测对象所对应的产品连续生产3批，每批清洁后，均应按本验证方案进展验证。5.9验证明施经确定的验证批次生产完毕，操作人员按Lyo-13型真空冷冻枯燥机清洁程序进展清洁，记录清洁过程。清洁完毕后，按取样准备进展取样、检测，检测结果记录于附件7。验证应连续进展3次。5.10拟订验证周期，修改设备清洁程序验证小组负责依据验证结果拟订验证周期附件8，生产技术部依据验证结果修改设备清洁程序，报验证委员会。5.11验证结果评定与结论选择最不利条件，以活性成分硫酸奈替米星为主要检测对象，生产该品种完毕后，依据清洁规程对真空冷冻枯燥机进展清洗验证。设备部负责收集各项验证、试验结果记录，验证小组依据验证、试验结果进展结果评定附件9，起草验证报告附件10报验证委员会。 验证委员会负责对验证结果进展综合评审，做出验证结论附件11，发放验证证书附件12，确认设备验证周期。对验证结果的评审应包括：(1)验证试验是否有遗漏？(2)验证明施过程中对验证方案有无修改？修改缘由、依据以及是否经过批准？(3)验证记录是否完整？(4)验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否须要进一步补充试验？6.附件附件1. 生产的产品特性描述设备编号HS03A040017设备名称真空冷冻枯燥机设备型号Lyo-13所属部门化药冻干粉针车间存放位置灌装间产品编号产品名称规格批量活性成分关键工艺条件1注射用硫酸奈替米星生产产品描述：检查人/日期： 复核人/日期：确认验证小组/日期：附件2. 验证所需仪器、仪表、量具清单及校正状况验证方案Lyo-13型真空冷冻枯燥机清洁验证方案检测对象澄明度检测，化学指标，微生物指标名 称规格型号校正结果校正证书编号校 正有效期澄明度检测仪 内毒素检测仪电热恒温水塔锅纳氏比色管具塞量筒电热恒温枯燥箱干净工作