有机 空气/氧气条件下的氧化偶联反应的最新进展氧气, 进展, 空气, 条件, 氧化最近看到几个国内学者在 aerobic oxidative cross coupling reaction （空气或氧气条件下的氧化偶联反应） 上做出了一些漂亮的工作，于是希望和大家分享一下。一方面是我对所读文献的一个简单的归纳总结，另一方面也想提供一个平台给关注这个领域的chem8er在这里进行讨论。文章数量非常有限，因此希望得到其他chem8er的补充，拓展我们对这个领域的认识。首先说一下氧化偶联反应的两个特点：第一，反应是将两个nucleophiles进行偶联，从概念上不同于传统的nucleophile （一般是金属试剂以及含0，N等路易斯碱的试剂）和electrophile （般是烯，炔的卤化物）的偶联。第二，反应能够直接对烯，炔的C-H键进行活化和官能化，不需要使用preactivated卤化物，因此具有step economy和atomeconomy 两个优点毫无疑问，氧气是氧化反应中最理想的氧化剂。因此如何将这样一种清洁且无处不在的物质作为氧化偶联反应中的氧化剂成为了目前该领域的一个研究热点。说到aerobic oxidation就不得不提到Shannon S. Stahl。的确，我想说的这几篇国内学者发表的文章都与Stahl在2008年的一篇JACS有着或多或少的联系。下面我们就先看看Stahl 工作。 Stahl 发现的这一反应是氧气条件下的端炔的胺化反应，反应的催化剂是二价Cu盐。反应符合前面所提到的氧化偶联反应的两个特点：两个nucleophile分别是端炔和仲胺；反应对端炔的C-H进行活化和胺化。既然是两个nucleophile同时存在于反应体系中，不可避免会有 homo coupling 的偶联产物（二炔）生成。为了最大程度减少二炔的生成，他们增大了仲胺的量，并且缓慢滴加端炔以保证反应体系内炔的浓度很小，有效地使提高了胺化产物的比例。他们对反应提出了一个可能的催化机理，该机理本质上是一个Cu（0）/Cu（II）的催化循环。值得注意的是他们认为氧气的量相对炔的量（1当量）是1/2当量，并且最终的产物是H20。RHNR23bmR1H -NR2Table 2. Cii-Catalyzed Oxidative Coupiing of Phenylacetylene with Nitrogen Nucleophiies520 mol % CuCI2 2.0 equiv pyridine 2.0 equiv Na2CO3 Oj (1 atm), toluene70 4 hRBH*XRRR2 BScheme 2 Mechanistic ProposaS for Copper-Catalyzed Oxidative Caupfing of Terminal Alkynes and Nitrogen MucleophBesRNR 71/2 O2+ 2 BH+X-cd.G回H-NRZ + B：BHXJ. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 833-835http:/pubs.acs.org/doi/abs/10.1 . =833&volume=130接下来就是我们国内有机化学家们的工作了。武汉大学的雷爱文教授回国后在氧化偶联反应方面做出了很多杰出的贡献，对反应机理也进行了深入的研究，是我个人非常推崇的一位青年有机化学家。他的研究小组于2010年在JACS上发表了他们在Pd催化的aerobicoxidative cross coupling上的工作。反应中使用的其中一个nucleophile同样是端炔，而另一个nucleophile则是烷基锌试剂。他们发现在体系中加入n -酸性配体如CO能够促进 sp-sp3 还原消除的进行，增大所需产物的比例。初步的机理研究表明炔基锌是反应的活性中间体，说明反应中的烷基锌除了作为nucleophile以外还作为布朗斯特碱拔掉端炔的活泼氢。与Stahl的反应不同的是反应中没有游离的质子，因此水不可能是氧气的还原产物。氧气的最终去向还需要进一步研究。Table 2. Scope of Pal I ad iu m -Cata lyzed Aerobic Oxidative Gross-Coupling ReactionsPd(dba)3+ R2ZnX R1 = Ra1 藕3J. AM. CHEM. SOC. 2010, 132, 4101 - 4103http:/pubs.acs.org/doi/abs/10.1 . 4101&volume=132同样是端炔与金属试剂的偶联反应，上海有机所的卿凤翎研究员课题组成功发展了一类一价Cu介入的端炔的三氟甲基化反应。所用到的三氟甲基化试剂是Me3SiCF3,并且利用KF对该试剂进行活化。他们通过增大Me3SiCF3的量,缓慢滴加端炔，加入1,10-phenanthroline作为配体稳定 CuCF3 络合物的方法显著提高了三氟甲基化产物的比例。他们提出的反应机理与Stahl的机理类似，却又有微妙的区别。从他们proposed的机理中我们可以提出了一些非常值得探讨的问题，比如transmetallation在氧化之前还是之后？ CF3在炔基之前还是之后与Cu键合？需要指出的是反应中需要使用一当量的一价Cu盐，并且氧气的浓度太高反而会增加homo coupling的比例降低hetero coupling的比例。对于碱的identity作者并没有明确指出，氧气的最终去向在反应机理中也没有明确表示，因此对这一系列问题的回答还有待进一步的机理研究。& _CuF?=- Me3SiCF3 R CF3airOFHbaseScheme 1. Plausible Reaction Pathways for Trifiuoromethylationhttp:/pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Fja102175w最后提供的一篇文献也和氟有关福建物构所的苏伟平研究小组报道了 Cu催化的spC-sp2 C 氧化偶联反应。 sp2 carbon 的部分使用的是五氟芳烃或者四氟芳烃这种强缺电子 nucelophile， 一来容易形成carbon anion,二来形成的carbon anion也相对稳定。他们 发现1， 10-phenanthroline作为配体能够促进反应生成sp-sp2产物，减少sp-sp产物。同时加入n-酸性配体DDQ能进一步提高产率。反应可能的机理如下：丁册令 1. Cu-Catalyzed Direct Alkynylalien of Pontafluorobenzene with Terminal AlkynesCuCla1 rlO-phana nthralino (BuOLL DD-0 HHRo/Scheme 2, Proposed Mechanistic Hypothesis for Cu-Catalyzed Direct Alkynylation of Polyfluoroarenes with Terminal Alkynes(in LnCuX2ArFArpf Atf AgH fluAfr f 品 h rxwsa,o?r 40 rhttp:/pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Fja910461e从以上总结的文献可以看出，sp-sp2, sp-sp3的氧化偶联反应都在最近被国内有机化学家所实现，而在sp-sp2反应中用到的sp2部分是缺电子的芳烃。我目前还没有看到利用electrophilic C-H activation 的策略实现给电子 sp2C-spC aerobic oxidative crosscoupling的报道。如果大家有看到这方面的相关报道，以及sp3C作为氧化偶联的couplingpartner的相关报道，希望能够提供出来和大家一起分享。同时，对于aerobic oxidativecross coupling的机理还有很多方面需要研究，希望将来能够看到我们国内的化学家在这方面研究上也有所贡献