Crc wthFGFR dimerMEK几种小分子抗肿瘤FGFR抑制剂，一起了解一下FGFR属于受体酪氨酸激酶家族(RTKs),含有四种受体亚型 (FGFR-1，2，3 和4)。成纤维细胞生长因子(FGFs)通过作用于其受体(成纤维细胞生长因 子受体， FGFRs) ，在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、创 伤修复、血管生成等。FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶 点。/oMAPK 信号通路主要跟 FGFR 介导的细胞增殖和转移相关，而PI3K/AKT信号通路主要跟细胞的运动性和存活相关，而FGFR信号失 调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移。小分子酪氨酸激酶抑制剂通过阻断胞内激酶与ATP结合的活性， 阻断细胞增殖信号。FGFR4的小分子抑制剂可分为泛FGFR和FGFR4 特异性小分子抑制剂。近年来，FGFR靶向药物作为研究热点，已经有不少新药处于临床 阶段，以下对几种活性较好的小分子抗肿瘤F GFR抑制剂进行了概括。药物名称：AZD4547 靶点：FGFR1/2/3 适应症：实体瘤和非小细胞肺癌 原研公司：AstraZeneca研发阶段：Phase III活性：AZD4547是一种选择性FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3 的 IC50 值为 0.2nM/2.5 nM/1.8nM，对 FGFR4、VEGFR2 (KDR)的 活性较弱，对IGFR、CDK2和p38几乎没有活性。药物名称：BLU554靶点：FGFR4适应症：肝细胞癌与胆管癌原研公司：Blueprint Medicines研发阶段：Phase I活性：BLU-554是一种有效的FGFR4抑制剂，作用靶点为FGFR4。 成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR-4)是一种人体内由FGFR-4基因编 码的蛋白，属于成纤维细胞生长因子受体家族的成员，该家族各成员 间的氨基酸序列在进化过程中高度保守，FGFR1-4彼此间具有不同的 配体亲合性和组织分布。一个完整的受体蛋白包含由 3 个免疫球蛋白 样结构域组成的细胞外结合区域、一个疏水性跨膜区段、一个细胞内 酪氨酸激酶区域。细胞外结合区域与成纤维细胞生长因子相互作用， 引发下游信号传导，最终影响细胞分裂和分化。FGFR-4基因包含18 个外显子，虽然存在选择性剪切，但是没有证据表明该蛋白的 IgIII 区 域的C端与FGFR1-3存在差异。药物名称：H3B-6527靶点：FGFR4适应症：肝癌原研公司：H3 Biomedicine研发阶段：Phase I活性：H3B-6527是一种高选择性的FGFR4抑制剂，对FGF19扩 增细胞系和小鼠具有良好的抗肿瘤活性。药物名称：BLU-9931靶点：FGFR4适应症：肝癌原研公司：Blueprint Medicines研发阶段：Phase I活性：BLU9931是第一个选择性的FGFR4小分子抑制剂，IC50 值为 3nM;对 FGFR1/2/3 的活性较弱(IC50 150nM)。与 FGFR 家 族其它成员及激酶相比，BLU9931对FGFR4具有明显的选择性。对于 由扩增导致 FGF19 过表达的 HCC 肿瘤移植小鼠模型、及 FGF19 mRNA过表达但无FGF19扩增的肝脏肿瘤移植小鼠模型，BLU9931 均表现出显著的抗肿瘤活性。约三分之一表达FGF19和FGFR4及其协 同受体klothoB (KLB)的HCC患者对FGFR4抑制剂的治疗产生有效应 答。药物名称：FGF401靶点：FGFR4适应症：肝癌原研公司：Novartis研发阶段：Phase II活 性 ： FGF-401 是 一 种 FGFR4 抑 制 剂 ， 如 专 利 WO2015059668A1中化合物实例83所述，对FGFR4的IC50为1.9 nM。FGF-401开发用于实体瘤的治疗，处于临床1/II期研究阶段，用 于FGFR4和KLB表达阳性的实肿瘤和肝细胞肝癌的治疗。药物名称：ARQ-087靶点：FGFR2适应症：肝内胆管细胞癌和膀胱癌原研公司：Arqule研发阶段：Phase II活性：ARQ087是一种处于研究阶段、口服的多激酶抑制剂，用 于激酶FGFR家族的抑制，对FGFR2遗传学改变、包括融合的活性作 用已证实。在一项生物标记物指导的临床1/2期研究中，ARQ087对 伴有FGFR2融合的目标患者表现出良好的临床效果，FDA和EMA已 授予其此类疾病治疗的孤儿药资格。&iH冈阳科ASS 518咆 诫因m冲烁冈一8咆獗201册