生产过程中常见问题和处理方法质量问题 制剂生产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格，尤其是在片剂生产中， 造成片剂质量问题的因素更多。现仅对片剂、胶囊剂及注射剂生产中可能产生质 量问题的原因及解决方法作介绍。片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法松片 片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，原因分析及 解决方法： 药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不 均匀。可将药物粉碎过 100 目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压 力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。 黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不 匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软 材、混均颗粒等方法加以克服。 颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在 颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按 不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50% 60%），混匀后压片。 药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震 摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流动性差，可压性 差，重新制粒。 颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。 有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。 压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料 斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒 使料斗内保持一定的存量等方法克服。2. 裂片 片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶 裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法： 药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少 纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。 黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。 颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。 有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。 细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及时逸出而被压 在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与适当 减少润滑剂用量加以克服。 压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有 长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂 片。可调节压力与车速，改进冲模配套，及时检查调换。 压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物容易产生。调 节空调系统可以解决。3. 粘冲与吊冲压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字 冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，原因及解决方法： 颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产 生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿性药物受潮等。 润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混 合，解决粘冲问题。 冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。 可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面 润滑。此外，如为机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。 冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防止吊冲。4. 片重差异超限 指片重差异超过药典规定的限度，造成原因及解决方法： 颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不 均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。 如不能解决时，则应重新制粒。 如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此时下冲转动不 灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。 颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限， 应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。 加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料 斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。 冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使 下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、模圈。 车速过快，填充量不足。 先下冲长短不一，造成填料不一。 分配器未安装到位，造成填料不一。5. 崩解延缓 指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生 原因和解决方法如下：（1）片剂孔隙状态的影响 水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透 入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状 物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种 毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是 通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：L2=Ry cos0 /2n t上式即为液体在毛细管中流动的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，0 为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，Y为液体的表面张力，n为液 体的黏度， t 为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大， 所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、 毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力Y和接触角0。影响这四个因素的情 况有：原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙 率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。 实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著 增强，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀 粉过多，则可压性差，片剂难以成型。颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的 片剂孔隙和孔隙径 R 皆较小，因而水分透入的数量和距离 L 也都比较小，片剂崩 解亦慢；反之刚崩解较快。压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水 的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂 过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非 那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有 充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂 吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。润滑剂与表面活性剂。当接触角e大于90时，cose为负值，水分不能透 入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅 料具有较小的接触角e，如果e较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角e较大， 则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角e，使cose值增大， 从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润 性，使接触角e增大、水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角 为 121，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强， 使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显， 如图4-14 所示。同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时， 颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水 性，使崩解时间明显延长。因此 ，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、 混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成大批量的浪费。（2）其他辅料的影响 黏合剂。黏合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，黏合剂的黏度强弱顺 序为：动物胶（如明胶）树胶（如阿拉伯胶）糖浆淀粉浆。在具体的生产实 践中，必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑，选用适当的黏合剂以及适 当的用量。崩解剂。就目前国内现在的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素 （L-HPC）和羧甲基淀粉钠CMS-Na）的崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀 粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾，因为在崩解度能够符合药典要求的 情况下，干淀粉因价廉、易得，仍不失为一种良好的崩解剂。另外，崩解剂的加 入方法不同，也会产生不同的崩解效果。（3）片剂贮存条件的影响 片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要 和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂 无法发挥其崩解作 用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。6. 溶出超限 片剂在规定的时间内未能溶出规定的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合 格。片剂口服后，经过崩解、溶出、吸收产生药效，其中任何一个环节发生问题 都将影响药的实际疗效。未崩解的完整片剂的表面积很小，所以溶出速度慢。崩 解后所形成的小颗粒很多，表面积大幅度增加，溶出过程也随之增至最大，药物 的溶出速度也最快，所以，能够使崩解加快的因素，一般也能加快溶出。但是， 也有不少药物的片剂虽可迅速崩解，而药物溶出却很慢，因此崩度合格并不一定 能保证药物快速而完全的溶出，也就不能保证具有可靠的疗效。对于许多难溶性 药物来说，这种溶出加快的幅度不会很大，尚需采取一些其他的方法来改善溶出。（1）研磨混合物 疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，表面自由能 增大，粒子易发生重新聚集的现象，粉碎的实际效率不高。与此同时，这种疏水 性的药物粒径减小、比表面积增大，会使片剂的疏水性增强，不利于片剂的崩解 和溶出。如果将这种疏水性的药与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物， 则药物与辅料的粒径都可以降低到很小。又由于辅料的量多，所以在细小的药物 粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物粒子的相互聚 集，使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接 暴露于溶出介质中，所以溶解（出）速度大大加快。例如，将疏水性的地高辛、 氢化可的松等药物与 20 倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片，溶出度大大加快。（2）制成固体分散物 将难溶性药物制成固体分散物是改善溶出速度的有 效方法，例如，用 1：9 的吲哚美辛与 PEG6000 制成的固体分散物粉碎后，加入 适宜辅料压片，其溶出度呆得到很大的改善。（3）载体吸附 将难溶性药物溶于能与小混溶的无毒溶剂（如PEG400）中， 然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附，最后制成片剂 。由于药物以分子的状 态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很容易溶解，大大加快了药 物的溶出速度。片剂含量不均匀 所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的不均匀，此外对 于小剂量的药物来说，混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格 的两个主要原因。（1）混合不均匀 混合不均匀造成片含量不均匀的情况有以下几种。 主药量与辅料量相差悬殊时，一般不易混匀，此时应该采用等级递增稀释法进行 混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒 中（一般称为溶剂分散法），以确保混合均匀；主药粒子大小与辅料相差悬殊 时，极易造成混合不匀，所以应将主药和辅料进行粉碎，使各成分的粒子都比较 小并力求一致，以便混合均匀；粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙，则粒子 间的摩擦力较小大，一旦混匀后不易再分离，而粒子的表面光滑，则易在混合后 的加工过程中相互分离，难以保持其均匀的状态；当采用溶剂分散法将小剂量 药物分散于空白颗粒时，由于大颗粒的孔隙率较高，小颗粒的孔隙较低，所以吸 收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因，大小颗粒分 层，小颗粒沉于底部，造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。（2）可溶性成分在颗粒之间的迁移 这是造成片剂含量不均匀的重要原因 之一。为了便于理解，现以颗粒内部