浙江大学大学宁波理工学院学士学位论文宁波理工学院毕业设计（论文）题 目 基于VolSurf参数的苯基哌嗪类化合物的QSAR研究基于VolSurf参数的氨基喹啉衍生物的QSAR研究姓 名 夏 晶 晶 学 号 3120516011 专业班级 制药工程122班 指导教师 胡桂香 分 院 生物与化学工程分院 完成日期 2011年 5月27日 24摘 要在多巴胺D3受体配体领域中，近10年内取得了许多进展。大量的多巴胺D3受体配体被开发应用，包括多巴胺受体激动剂和拮抗剂。新型的多巴胺D3受体选择性拮抗剂可用作精神分裂症等精神病的治疗，而多巴胺D3受体激动剂或部分激动剂则可用于药物成瘾或帕金森综合症的辅助治疗。本文首先对130个苯基哌嗪类化合物的结构进行搭建并优化，然后用VolSurf软件计算结构参数，使用偏最小二乘分析方法建立QSAR模型，得到较好的结果（r2=0.73，q2=0.58）。参数分析表明：疏水基团和亲水基团均对苯基哌嗪类化合物的活性有影响，疏水基团对化合物活性的影响比亲水基团对化合物的影响要大；疏水性区域与亲水性区域与化合物分子的质量中心不平衡性越小，分子活性越高；小的分子极化率对活性有利；两亲矩越大，化合物的活性越高；同时，小的分子体积和表面积也对活性有利。关键词： 多巴胺D3受体；苯基哌嗪；VolSurf；定量构效关系（QSAR）；偏最小二乘分析（PLS）AbstractIn the Dopamine D3 receptor ligands field, much progress has been made at the last 10 years. A large number of dopamine D3 receptor ligands have been developed and applied, including dopamine agonists and antagonists. The new dopamine D3 receptor antagonist is used for the treatment of schizophrenia and other mental illness. While the dopamine D3 receptor agonists or partial agonists can be used in drug addiction or Parkinsons disease in the adjuvant therapy. In this article, the structures of 130 Phenylpiperazine compounds were built and its parameters were calculated by VolSurf software. Then the QSAR models were built by PLS analysis, and good results (r2=0.73，q2=0.58) were obtained. Parametric analysis showed that hydrophobic groups and hydrophilic groups both effected on the activity of Phenylpiperazine compounds. The hydrophobic group of compounds was more important than the hydrophilic group. The smaller the imbalance of the hydrophobic and hydrophilic regional center and the mass of molecules was, the higher the molecular activity was. The smaller molecular polarizability was beneficial to the activity. The longer amphiphilic moment and the smaller molecular volume and surface area were the favorable factors to the activity.Keywords: Dopamine D3 receptor; Phenylpiperazine; VolSurf; Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR); Partial Least Squares (PLS)目录第一章 文献综述1 1.1研究内容与方向11.1.1研究背景与意义11.1.2 多巴胺(DA)与多巴胺受体配体11.1.3 计算机辅助药物设计3 1.2 研究方法4 1.2.1 分子模型设计和理论计算方法4 1.2.2 分子动力学模拟退火5 1.2.3 定量构效关系（QSAR）5 1.2.4 统计分析方法6 1.3 VolSurf参数和计算7 1.3.1 VolSurf软件7 1.3.2 VolSurf参数8 1.4 本论文的基本思路和应解决的问题9第二章 苯基哌嗪类化合物的QSAR研究11 2.1 实验数据11 2.2 分子构建与优化162.3 分子动力学模拟退火16 2.4 VolSurf计算16 2.4.1 模型A的构建172.4.2 模型A的分析17 2.4.3 模型B的构建19 2.4.3 模型B的分析19总结和展望25参考文献26致谢27第一章 文献综述1.1 研究内容与方向1.1.1 研究背景与意义结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。随着环境污染和艾滋病的传播，结核病发病率越发强烈。除少数发病急促外，临床上多呈慢性过程，常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、吐血等呼吸系统表现。自1993年世界卫生组织宣布全球进入结核病紧急状态以来，结核病一直严重威胁着各国公共卫生安全及人类生命健康。据2010年全国第五次结核病流行病学调查估计，我国年发病人数为130万，占全球新发病人数的14.3，是全球第二大结核病高负担国家。综上所述，抗结核药物的出现对于缓解上述问题具有重要的作用1-2。 当前对于结核病的治疗方法仍然以发现和预防为主，而现今的抗结核药物的作用机理主要是快速彻底杀灭或抑制病灶内大量活跃繁殖的结核菌群（A菌群），以及消灭缓慢和间歇繁殖的B、C结核菌群，以减少复发。目前最常用的抗结核药物三类，根据性能将抗结核药物划分为全效杀菌剂、半效杀菌剂、抑菌剂三类，通过各自的性能和药理来对结核病菌发生相应的作用3。但这对于结核病而言，并没有实质上的突破。近几年来，随着在药物方面的突破，抗结核药物的出现在很大程度上缓解了结核病的扩散。 喹啉是一个具有较强药理活性的环核。一些化合物的分子中引入喹啉环之后，会表现出抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及抗病毒等活性。许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性，增强药效。而氨基喹啉(Aminoquinoline，AQ)作为喹啉类重要衍生物，相比于其他的喹啉衍生物具有更高的生物活性，因而在药物筛选中首先被关注并得到广泛应用，并以其为基础进行了大量结构修饰研究。 氨基喹啉衍生物对抗结核病具有较好的药学活性，而化合物定量构效关系的研究是发现新药的前期关键性工作，可以为筛选获得较佳活性的化合物提供强有力的实验基础。因此，我们研究的方向是拟采用VolSurf等软件，采用相关分析和聚类分析研究它们之间的关系，对91个氨基喹啉衍生物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究，找出影响抗结核活性的结构因素，建立具有一定稳定性和预测能力的QSAR模型，为提高抗结核活性提供一定的结构改造建议或理论指导，得到较佳的抗结核药物，为更好地治疗结核病做出了努力。1.1.2氨基喹啉衍生物1.1.2.1喹啉及氨基喹啉 喹啉是一个具有较强药理活性的环核。一些化合物的分子中引入喹啉环之后，会表现出抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及抗病毒等活性。许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性，增强药效。 而氨基喹啉(Aminoquinoline，AQ)作为喹啉类重要衍生物，相比于其他的喹啉衍生物具有更高的生物活性，因而在药物筛选中首先被关注并得到广泛应用，并以其为基础进行了大量结构修饰研究。氨基喹啉及其大量衍生物不仅在抗疟疾、抗高血压和抗结核中作用显著，而且由于其对金属离子良好的配位性和相对较高的选择性，在化学分析方面也得到了越来越多的研究和应用。同时，氨基喹啉作为DNA等生物大分子的嵌入体、荧光探针，在分子生物学中也得到了广泛应用 6。表1列举了少数氨基喹啉异构体的部分物理性质数据，由pKa大小可以看出各异构体碱性的强弱。Albert和Goldaere最早测试并系统比较了氨基喹啉的碱性，其中2-氨基喹啉和4-氨基喹啉表现了异乎寻常的强碱性。根据共振理论，氨基喹啉以氨基互变异构体形式存在，而碱性较强的几种氨基喹啉都能有稳定的亚胺互变异构体存在，且具有相对较高的离子共振能，这使得它们更有可能稳定地以离子态存在，因而表现出较强的碱性。相比而言，碱性较弱的氨基喹啉相应的共振态较不稳定7。表1 氨基喹啉部分物理数据Quinoline seriespKa在水中/20mp/2-aminoquiline7.