BP1611-R-1124-03 维生素 K1 文献调研报告目录1. 基本信息 3.1.1 药物名称 3.1.1.1 活性成分 3.1.1.2 原料药 3.1.2 适应症 4.1.3 剂型及规格 4.1.4 用法用量 4.1.5 物料来源 错. 误！未定义书签。2.1 原研上市批准情况 4.2.1.1 欧盟 错. 误！未定义书签。2.1.2 JP错. 误！未定义书签。2.2 国内上市及注册受理情况 5.2.2.1 上市批准情况 5.2.2.2 注册受理情况 5.2.3 注册分类 6.3. 工艺综述 6.4. 质量标准来源 7.5. 分析方法 8.5.1 有关物质 8.5.2 含量 8.6. API 理化性质 8.6.1 性状 8.6.2 折光率错. 误！未定义书签。6.3 光学异构现象 8.6.4 水溶性及 pH 依赖溶解度 错. 误！未定义书签。6.5 水溶液及 pH 相关溶液稳定性 8.6.6 pKa 9.6.7 性质资料 错. 误！未定义书签。6.8 杂质谱分析 9.6.8.1 杂质谱系 9.6.8.2 残留溶剂 1.0.6.9 化学稳定性 1.0.文件名维生素 K1 文献调研报告文件编号BP1611-R-1124-03页码3 of 111. 基本信息1.1 药物名称1.1.1 活性成分中文名称 :维生素 K1中文同义词 :2-甲基-3-（3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基 ） -1,4-萘二酮的反式和顺式异构体的混合物英文名称 :Phytomenadione;Vitamin K1 ； Phylloquinone英文同义词 :2-methyl-3-(2 E)-3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-en-1-ylnaphthoquinoneCAS 号:84-80-0分子式 :C31H46O2分子量 :450.701.1.2 原料药 原料是混合物，维生素 K1 反式机构见活性成分，顺式是作为杂质。顺式维 生素 K1 见下：中文名称 :顺式维生素 K1英文名称 :Cis- Vitamin K1英文同义词 :2-methyl-3-(E)-3,7,11,15-tetramethyl-hexadec-2-enyl)-1,4naphthoquinoneCAS 号:16033-41-3分子式 :C31H46O2分子量 :450.70文件名维生素 K1 文献调研报告文件编号BP1611-R-1124-03页码4 of 111.2 适应症CFDA 批准说明书 1：用于维生素 K 缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出 血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症 ,新生儿出血以及长期应用广 谱抗生素所致的体内维生素 K 缺乏。1.3 剂型及规格维生素 K1 注射液： 5,10mg/1ml维生素 K1 片： 10,5mg1.4用法用量低凝血酶原血症 :肌内或深部皮下注射，每次 10mg（1 支），每日 1 2 次， 24小时内总量不超过 40mg（4支）。预防新生儿出血：可于分娩前 1224 小时 给母亲肌注或缓慢静注 2 5mg。也可在新生儿出生后肌内或皮下注射 0.51mg， 8 小时后可重复。本品用于重症患者静注时 , 给药速度不应超过 1mg/分。1.5 物料来源品名Cas规格价格备注维生素 K184-80-097.0%500 元 /kg自制叶绿醇150-86-799%1500 元 /kg上海众凯医药科技有限公司维生素 K4573-20-699%500 元 /kg上海众凯医药科技有限公司甲萘醌58-27-599%350 元 /kg上海众凯医药科技有限公司甲萘醌环戊二 烯加成物97804-50-799%4800 元 /kg上海众凯医药科技有限公司2. 上市情况2.1 原研及其他上市批准情况2.1.1 FDANameMephytonAgency product number087954;010104Active substancePHYTONADIONEInternational non-proprietary name(INN) or common namePhytomenadioneTherapeutic areaVitamin ;Diet, Food, and NutritionAnatomical therapeuticB02BA01文件名维生素 K1 文献调研报告文件编号BP1611-R-1124-03页码5 of 11chemical (ATC) codeApproval Date1955-09-30;1983-07-25;1982-01-01StrengthTablets:5 mg/tablet; Injection:2mg/ml,10mg/mlMarketing-authorisationholderPd Rx Pharmaceuticals, Inc./ Cardinal Health/ Hospira, Inc/ VALEANT PHARMACEUTICALS NORTH AMERICAMarketing CountriesUSA,CanadiaDrug NameActive IngredientsStrengthDosage Form/RouteMarketingStatusRLDTECodeMephytonPhytonadione5mgtabletsPrescriptionYesNoneonOrangebook(FDA):2.1.2 欧盟Drug Name(s)PhytomenadioneMarketing authorisation numberPL 00031/0254Active Ingredient(s)PhytomenadioneCompanyRoche Products LimitedOriginal Approval or Tentative Approval DateApril 8,2008Approval DateSep 27,2016Products2.2 国内上市及注册受理情况2.2.1 上市批准情况批准号码药品名称批准日期企业名称药品规格备注H33020662维生素 K12015-08-28浙江诚意药业股份有限公司/H37020334维生素 K12015-04-10山东广通宝医药有限公司/H32021565维生素 K12016-01-04成都倍特药业有限公司/H34023985维生素 K12015-11-10安徽万和制药有限公司/H3202维生素 K12013-07-0国营张家港市制药文件名维生素 K1 文献调研报告文件编号BP1611-R-1124-03页码6 of 11批准号码药品名称批准日期企业名称药品规 格备注15162厂2.2.2 注册受理情况 （2013年后注册 ）受理号码药品名称注册 分类申请类 型承办日期企业名称办理状 态状态开始 日CYHS1500826维生素K1化药仿制2015-11-02海南卫康制药 （潜山）有限公 司在审评2015-10-29CYHS1200308维生素K1化药仿制2013-10-16上海紫源制药有限公司在审评2013-10-152.3注册分类目前的注册分类为化药 4 类3. 工艺调研3.1 工艺路线 1该路线：甲萘醌环戊二烯加成物与脂肪醇溴代后缩合，然后解聚环戊二烯得到维生素K1。文件名维生素 K1 文献调研报告文件编号BP1611-R-1124-03页码7 of 113.2 工艺路线 2该路线：维生素 K3 与叶绿醇反应，得到维生素 K1 。4. 质量标准来源质量标准分别为 USP35、EP7.0 和 CP2015。项目USP35EP7.0CP2015性状黄色粘稠状液体， 遇光易分解黄色至橙色澄清黏稠液体， 遇光易分 解溶解性几乎不溶于水，微溶于乙醇 （96%），可混溶于脂肪油。在三氯甲烷、乙醚或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶折光率1.523 1.5261.5261.525 1.528鉴别（1）化学鉴别化学鉴别（2）TLCHPLC（3）UVUVUV（4）IRIR检查甲萘醌0.2%（化学 法）0.2%（ TLC）0.2%（化学法）有关物质单杂不得过 0.5%顺式异构体 21.0%（HPLC）21.0%（ HPLC）文件名维生素 K1 文献调研报告文件编号BP1611-R-1124-03页码8 of 11含量 97.0%103.0% 97.0%103.0%（ HPLC ）97.0%103.0%（HPLC ）（HPLC ）含量97.0%103.0%（HPLC ）97.0%103.0%（ HPLC ）97.0%103.0% （HPLC ）5. 分析方法5.1 有关物质CP2015和 EP7.0均有杂质说明，分别为顺式异构体和甲萘醌 2 个杂质。5.2 含量EP7.0、USP35 和 CP2015 报道均为 97.0-103.0%（ HPLC），JP14 报道为 97.0%-102.0%。6. API 理化性质6.1 性状黄色黏稠状液体。6.2 折光率1.523 1.5266.3 光学异构现象有手性。6.4 logP:8.486.5 水溶液及 pH 相关溶液稳定性 水：几乎不溶。光：光照下分解。6.6 pKa： -7.2文件名维生素 K1 文献调研报告文件编号BP1611-R-1124-03页码9 of 116.7 性质资料