附件7缺血修饰白蛋白测定试剂产品注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对缺血修饰白蛋白测定试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对缺血修饰白蛋白测定试剂的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据产品特性确定其中的具体内容是否适用。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时调整。一、范围缺血修饰白蛋白测定试剂主要针对利用白蛋白钴结合试验（Albumin Cobalt Binding Test, 简称ACB法)间接测算结果的试剂，从方法学考虑，本文主要指采用比色法，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室对人体血清中缺血修饰白蛋白进行定量检测的试剂。基于其他方法学的缺血修饰白蛋白测定试剂可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，应另行选择适用自身方法学特性的研究步骤及方法。依据体外诊断试剂注册管理办法（试行）（以下简称办法）缺血修饰白蛋白测定试剂管理类别为类，分类代号为6840。二、基本要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合办法和体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求（国食药监械2007609号）（以下简称基本要求）的相关要求，下面着重介绍与缺血修饰白蛋白测定试剂预期用途有关的临床背景情况。缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）测定可用于急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS ）的排除诊断及危险性分层。心肌缺血时,IMA可在数分钟内升高,缺血缓解后612 h左右回到基础水平，故IMA的升高被认为是心肌缺血的早期诊断指标之一，亦可对判断预后提供参考。此外，非冠脉缺血（如耐力运动后2448h）、脑缺血（卒中）、某些肿瘤、急性感染、终末期肾病、肝硬化等情况可出现IMA升高。（二）产品说明书说明书承载了产品预期用途、试验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书中的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合体外诊断试剂说明书编写指导原则的要求，下面对缺血修饰白蛋白测定试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。1.【产品名称】（1）试剂名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：缺血修饰白蛋白测定试剂（ACB法）。（2）英文名称（如有）应当正确、完整、直译，不宜只写缩写。2【包装规格】（1）不得多于标准中所列的包装规格。（2）注明装量或可测试的样本数，如测试/盒、ml。3.【预期用途】 应至少包括以下几部分内容：（1）说明试剂用于对人体血清中缺血修饰白蛋白进行定量检测；（2）强调：主要用于对心肌缺血性疾病的辅助判断，不能作为急性心肌梗死早期识别或确诊的依据。4.【检验原理】血清白蛋白与Co2+结合后，剩余的游离Co2+与有机显色物反应生成红褐色产物，用特定波长（如：510nm）进行测定，通过吸光度的变化与校准曲线进行比较，当测试结果以白蛋白钴离子结合能力（ACB值）表示时，应通过相应公式转换为 IMA的值。5.【主要组成成分】 （1）说明试剂包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息，如果对于正确的操作很重要，应提供其生物学来源及其他特性；明确说明不同批号试剂中各组分是否可以互换。 （2）试剂内如包含校准品和/或质控品，应说明其主要组成成分及其生物学来源，校准品应注明其定值及溯源性,质控品应有合适的靶值范围。 6.【样本要求】重点明确以下内容： （1）样本采集前对患者的要求：如采集时间、采集顺序等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。（2）样本采集：说明采集方法、样本类型（血清）及添加物等。（3）样本处理及保存：样本处理方法、保存条件及期限、运输条件等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，冻融次数等。7【储存条件及有效期】（1）对试剂的效期稳定性、复溶稳定性（如有）、开瓶稳定性等信息作详细介绍。包括环境温湿度、避光条件等。（2）不同组分保存条件及有效期不同时，应分别说明，产品总有效期以其中效期最短的为准。注：保存条件不应有模糊表述，如“常温”、“室温”。稳定期限应以月或日为单位。8.【适用机型】 （1）说明可适用的仪器，并提供与仪器有关的必要信息以便用户能够作出最好的选择。（2）应写明具体适用仪器的型号，不能泛指某一系列仪器。9.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤，包括：（1）试剂配制方法、注意事项。（2）试验条件：温度、时间、仪器波长等以及试验过程中的注意事项。（3）校准：校准品的使用方法、注意事项，应注明推荐的仪器校准周期，以及何种情况须重新校准。（4）质量控制：质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。10.【产品性能指标】 产品性能指标应符合企业标准要求。说明该产品主要性能指标，应至少包括：试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性范围、准确度、精密度、特异性等。11.【参考值（范围）】（1）应注明常用样本类型的正常参考值（范围），并简要说明参考值确定的方法。（2）简单介绍设定该参考值（范围）所选健康人群的区域特征，建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考值（范围）”。12.【检验结果的解释】说明可能对试验结果产生影响的因素；说明在何种情况下需要进行试验。13.【注意事项】应至少包括以下内容：（1） 本试剂的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查等情况综合考虑。（2）使用不同生产商的试剂对同一份样本进行检测可能会存在差异。（3）样本：对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待，提示操作者采取必要的防护措施。（4）干扰因素：明确常见干扰物质如：抗凝物质、 溶血（血红蛋白）、高脂、高胆红素等对检测结果的影响，并注明可接受的最高限值。14.【参考文献】注明引用参考文献，其书写应清楚、易查询且格式规范统一。15.【生产企业】（1）包括企业名称、地址（注册地址和生产地址不同的应分别列出）、邮政编码、电话和传真号码、网址等。（2）医疗器械生产企业许可证编号、医疗器械注册证书编号、产品标准编号等。（三）拟定产品标准及编制说明拟定产品标准应符合办法和基本要求的相关规定。如已有相应的国家/行业标准发布，则企业标准的要求不得低于上述标准要求。下面就标准中涉及的产品适用的相关标准、主要性能指标、标识标签说明书以及检验规则等相关内容作一简要叙述。1. 产品适用的相关标准（1）GB/T 191-2008 包装储运图示标志（2）GB/T 21415-2008体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性（3）GB/T 26124-2011 临床化学体外诊断试剂（盒）（4）YY/T 0316-2008 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用（5）YY/T 0466.1-2009 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号2. 主要性能指标：作为定量检测试剂，缺血修饰白蛋白检测试剂的拟定产品标准应主要包括以下性能指标：外观、装量、试剂空白、分析灵敏度、线性范围、准确度、精密度、特异性等。3. 试剂说明书、标签、包装标识（1）试剂说明书详见产品说明书相关要求。（2）外包装标签生产企业名称和地址。 试剂名称。批号。如试剂包含不同批号的组件，外包装的批号应能保证每个组件的批号可从生产企业的生产记录中溯源。包装规格。应包含体积或复溶后的体积。预期用途。如试剂名称不能反映试剂的预期用途，应提供简要的预期用途说明。 体外诊断用途。储存和处置条件。应提供在未开封状态下可保证试剂的稳定状态的必要储存条件；应规定影响稳定性的其他条件（如适用）；应规定产品处置时所采取的所有其他特殊措施（如适用）。失效期。应明示在规定储存条件下的失效期；失效期应以年、月，适当时以日表示；如仅给出年月，失效期应为指定月最后一天；外包装标签上明示的失效期应为最早到期组件的失效期。警告和预防措施。如体外诊断试剂被认为有危险性（例如：化学或生物危害性），外包装应标有适当的警示危险的文字或符号，YY/T 0316的要求适用；对于化学危害，如试剂没有随带含有适当的危险和安全性说明的使用说明，则应在外包装的标签上进行说明。（3）初始包装标签外包装标签的要求同样适用，具体参见说明书。4. 型式检验原则试剂的注册单元应为单一试剂，一个注册单元包括不同的包装规格时，可只进行一个包装规格产品的型式检验。5. 出厂检验原则每批试剂出厂检验至少进行以下几项内容：外观、装量、试剂空白吸光度、准确度、批内精密度。（四）注册检测根据办法要求，首次申请注册的第二类产品应该在国家食品药品监督管理总局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行注册检测。对于已经有国家标准品的项目，在注册检测时应采用相应的国家标准品进行,对于目前尚无国家标准品的项目，生产企业应建立自己的标准体系并提供相应的标准品。（五）主要原材料研究资料（如需提供）主要原材料的选择、制备、质量标准及实验验证研究资料；质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程及试验资料；校准品的溯源性文件，包括溯源链、具体实验方法、数据及统计分析等详细资料。（六）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）1. 主要生产工艺介绍，可以图表方式表示；2. 反应原理介绍；3. 检测方法的介绍：含样本采集、标准品和质控品、测试步骤、结果计算等；4. 反应体系研究：含样本和试剂比例、反应条件（波长、温度、时间等）的研究资料；5. 不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。（七）分析性能评估资料企业应提交在产品研制阶段对试剂进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、试验数据、统计方法等详细资料。对于本试剂，建议着重对以下分析性能进行研究。1. 试剂空白吸光度用试剂测定空白样本，记录试剂参数规定读数点主波长下吸光度值（A），应A0.6。空白样本可以用纯化水或生理盐水。2分析灵敏度用试剂测试（73.083.0）U/mL范围内的样本，记录在试剂参数规定读数点下的吸光度差值（A），换算为78.0 U/mL的吸光度差值（A）即为本产品的分析灵敏度。3. 准确度对测量准确度的评价包括：与国家标准品（和/或国际标准品）的偏差分析、方法学比对等方法，企业可根据实际情况选择合理方法进行研究。（1） 方法学比对 采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时检测一批病人样品，从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人标本