COMT抑制剂：一种新的治疗帕金森病的药物国外医学老年医学分册2000年1月第21卷第1期广州第一军医大学珠江医院神经内科（510282）韩燕（综述）陈俊抛田时雨（审校）摘要第二代高选择性、强效、无毒、口服的COMT抑制剂托卡朋和安卡朋经临床前和临床药理试验证明能够安全有效地抑制左旋多巴的代谢，延长其半衰期，从而提高L-dopa的生物利用度，但却不增加它的剂峰浓度，因此并不加重剂峰毒性作用如运动障碍和幻视，成为一种具有重大应用潜力的帕金森病辅助治疗药物。关键词：COMT抑制剂托卡朋安托卡朋左旋多巴帕金森病/药物疗法帕金森病（PD）是一种由于中脑黑质多巴胺神经元变性死亡，纹状体多巴胺（DA）减少所致的疾病。左旋多巴（L-dopa）及其复方制剂是最常选用且最有效缓解症状的药物，但在长期应用后疗效会逐渐减退1，大多数PD病人服用复方制剂57年后会出现反应性运动波动和运动障碍。于是能够稳定血浆中L-dopa浓度、延长其半衰期，或者增加纹状体多巴胺含量的药物和疗法成为近年来研究的热点。儿茶酚-0位-甲基转移酶（COMT）是与L-dopa的代谢有直接关系的一种酶。新型选择性COMT抑制剂托卡朋（Tolcapone）和安托卡朋（Entacapone）作为L-dopa的辅助治疗药物显示出很大的潜力。它通过延长L-dopa半衰期，稳定血浆浓度使更多的L-dopa进入脑组织，安全而有效地延长了“开”的时间，成为抗PD药的一个有吸引力的新靶点。其中托卡朋是美国FDA药的一个有吸引力的新靶点。其中托卡朋是美国FDA（食品与医药管理局）首批的用于治疗PD的COMT抑制剂2，是唯一能同时在脑内及外周起COMT抑制作用的药物，日前被国际制药协会评为1997年欧洲最佳新药。本文就新型COMT抑制剂的应用背景、作用机理、药效学、安全性和不良反应等方面做一综述。1COMTL抑制剂应用背景 30多年来，L-dopa及其复方制剂（加外周多巴脱羧抑制剂卡比多巴或苄丝肼）的替代疗法成为治疗帕金森病的经典疗法。在用药早期可以缓解病情，但这种稳定的状况通常只持续数月至5年3，随着病情的发展，临床反应开始波动，当多巴胺的浓度开始随着血浆中L-dopa的浓度变化而变化时，运动波动和后期的与服药时间无关的舞蹈样运动障碍就会出现，这与L-dopa在外周被降解有关，而COMTR是主要的降解酶4。持续静脉或十二指肠给药能够维持血浆浓度，但因其不方便而无法实现。控释剂与缓释剂便应运而生，使病人减少了用药剂量和次数，然而，因为容易受吸收的影响，导致不稳定且血浆峰值通常比服用标准片要来得慢些。多巴受体的应用，例如溴隐亭、协良行、Ropinirde等，仿效DA对受体的刺激，作为L-dopa的辅助剂用于进展型、伴有运动波动的PD病人，而对于早期没有运动波动的病人，单用激动剂和与L-dopa合用疗效是一样的。数年来人们一直在寻求一种新的药物和剂型来改善PD的治疗效果。PD治疗的方向是既能有效缓解症状，又可以预防或延迟运动波动和运动障碍，所以能够延长L-dopa生物半衰期的药物就显得更为迫切了。COMT抑制剂应运而生，70年代第一代COMT抑制剂Gallates和tropolone效果差，副作用大，未得到广泛应用。新型高选择性、口服的第二代COMT抑制剂托卡朋和安托卡朋就是在不增加L-dopa剂量和服药次数的前提下提高L-dopa疗效的最好辅助药物5，经动物实验和临床前药物实验证明，疗效显著6。2作用机理在外周，L-dopa可以在多巴脱羧酶作用下转化成多巴胺，更可以被COMT在多个环节被降解：在肠道，COMT将在部分L-dopa转化成3-OMD，被吸收的少部分L-dopa又被肝脏的COMT降解，通常情况下仅有5%-10%的L-dopa通过血脑屏障；在脑组织，L-dopa和它的产物DA都可以被COMT降解。COMT抑制剂的作用环节是既可以阻止L-dopa在外周向3-OMDD转化，增加入脑量，又可以阻断脑内DA的代谢，延长其半衰期7。3临床前药效学研究3.1动物实验研究90年代初，Parada等大鼠实验中证明，托卡朋和L-dopa、苄丝肼合用较L-dopa加苄丝肼能够得到更高且持久的L-dopa血浆浓度（提高3-4倍），并且完全阻止了3-OMD的生成；同样，脑内的L-dopa浓度也显著提同，而且在较高水平维持很久，完全阻止了3-OMD的生成。Nissinen等在PD大鼠模型上测定安托卡朋和L-dopa、卡比多巴合用较单用L-dopa和卡比多巴，纹状体L-dopa、DA明显增多，DA的剂峰浓度和作用持续时间明显提高，3-OMD浓度下降，DA代谢产物DOPAC、HVA浓度增高，说明DA生成增多。Kaakkola等用微透析方法测得同等剂量的托卡朋和安托卡朋均可增加大鼠纹状体内DA的量，但托卡朋产生更高的DA剂峰作用。总之，动物实验证实COMT抑制剂可以减少3-OMD的生成，通过延长L-dopa的半衰期达到高而稳定的血浆浓度，使更多的L-dopa进入脑组织。而在人类，托卡朋的中枢COMT抑制作用还在研究之中，未形成定论4。3.2志愿者实验研究Dingema等给正常男性志愿者服用COMT抑制剂后，外周L-dopa的药效明显增加，L-dopa的血浆浓度曲线（AUC）增高，半衰期延长，但并不能改变L-dopa峰值（Cmax）和达到峰值的时间（Tmax），这就意味着扩大了L-dopa的治疗窗，其中服用200mg、3次/d的托卡朋，测得AUC增加100%，半衰期延长80%，外周COMT活性至少80%被阻制8。又有报道50-400mg、3次/d剂量的托卡朋效果最好，但即使用到800mg、3次/d，副作用较低剂量组差别不显著，而且是很轻微的，3次/d口服能够产生稳定持久有效的血浆浓度，为临床应用奠定了基础9。4临床应用药效学研究4.1用于病情稳定的PD病人最近研究结果显示，托卡朋可以明显改善尚未对L-dopa有波动反应的稳定型病人的日常生活能力和运动功能。Waters等给稳定型病人分别服用托卡朋100mg、200mg以及安慰剂，均3次/d，治疗6个月，二个剂量组较安慰剂组均明显降低PD病人的UPDRS评分，100mg组P0.05，200mg组P0.01，病人平均每日减少L-dopa剂量分别为6%和9%，而安慰剂组L-dopa需求量增加10。4.2用于伴有症状波动的PD病人托卡朋和安托朋均能减少L-dopa用量，增加“开”的时间。Kurth等在伴有症状波动的PD病人中开展一个多剂量随机对照研究，病人分别服用托卡朋50mg、200mg、和400mg，3次/d，同时给予L-dopa和卡比多巴，用药42d，统一用UPDRS量表评价结果，三组剂量较安慰剂组均减少“关”的时间40%，延长“开”的时间25%；三组均可减少L-dopa和卡比多巴的量；200mg、400mg组可明显减少L-dopa和卡比多巴的给药次数；病人能够耐受托卡朋多巴胺的副作用在降低L-dopa的用量后消失11。安托卡朋能延迟有症状波动的PD病人的L-dopa从血浆中消失，增加它的血浆浓度曲线（AUC），而Cmax和Tmax不变，与安慰剂组平均每日减少L-dopa用量16%，延长“开”时2.112。另一组实验结果显示安托卡朋200mg、3次/d口服，24周后UPDRS评分降低10%，平均延长“开”时1h，停药后药效迅速消失，所以这种对COMT的抑制是可逆性的13。5COMT抑制剂与多巴胺受体 对于早期没有运动波动的病人，单用DA激动剂或与L-dopa合用疗效是一样的。对于有运动波动的PD病人，托卡朋和DA激动剂溴隐停作为L-dopa的辅助治疗，前者更能减少L-dopa用一，中枢神经系统副作用（精神症状和幻觉）更小，二者均增加“开”的时间6。6托卡朋与安托卡朋比较二者对有症状波动的PD病人均有效，但在药动学、药效学测试方面有几点不同：托卡朋对COMT抑制作用更强；托卡朋对AUC的提高更明显；二者均可被迅速吸收，在200mg内量效呈线性关系；安托卡朋分布更广一些，代谢也快一些，因托卡朋在血浆中以与蛋白结合方式存在，明显比安托朋从体内排除要慢一些；生物利用度托卡朋是安托卡朋的20倍；安托卡朋每次需与L-dopa同时服药，而托卡朋则可以6h服1次；二种药物均可以阻止外周COMT活性，但只有托卡朋可以通过血脑屏障，正如动物实验所示，但中枢COMT抑制作用在人类未被最后证实1415。7安全性和不良反应短期应用COMT抑制剂对PD病人来说是安全且可以耐受的11。COMT抑制作为L-dopa的辅助治疗，可以明显扩大L-dopa的治疗作用，但也可以增加与L-dopa有关的多巴胺的副作用。临床研究资料显示，大于5%的治疗病人出现多巴胺样的副作用，例如剂峰运动障碍、幻觉，然而这些副作用都比较缓和，减少L-dopa的量便可以避免5，14，1617。Martinez等报道COMT抑制剂可以延长病人的剂峰运动障碍，但并不加重其程度，减少每日L-dopa的用量则可以避免4。长期应用COMT抑制剂（6m以上）所致的非DA的副作用包括腹泻、头疼、多汗、腹部不适，其中腹泻是最常见的，也常常是病人退出实验的原因5，10，14。Larsen等18的实验发现快速给狗300mg/kg处理，肠液及其中的离子分泌量剧增，但没有一只狗发生腹泻，提示肠内代偿机制的重要性，脂类、蛋白的分泌并不受影响，说明刺激分泌不是粘膜操作的结果，托卡朋可能会使敏感病人发生腹泻。托卡朋第1次用于女性志愿者实验显示，女性更容易导致胃肠紊乱己和体位性头晕，其原因不明，尤其是托卡朋的药效学和药动学均未显示特殊的性别差异19。又有报道托卡朋可以使病人的谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸（AST）升高（以超出正常上限3倍为标准），但没有临床表现，停药后26周ALT、AST恢复正常，继续服药者的ALT、AST也自然降至正常，病人未再有肝功异常的报道10。安托卡朋除了使尿液短暂的变黄外，没有明显的血液和生化变化20。但Nissinen等新近发现托卡朋在极低浓度5mM刺激L1210细胞呼吸，增加线粒体呼吸，使氧化磷酸化解偶联，在肠鼠心脏离体实验中亦发现托卡朋可损伤代谢功能和氧消耗，而安托卡朋在药效范围内不参与线粒体能量代谢，不影响能量产生21。8结语大量实验室和临床应用证明COMT抑制剂能够延长血浆中L-dopa的半衰期，极大地改善PD病人的运动功能，预防、推迟运动波动和运动障碍的发生。其效应快，可迅速缓解临床症状，解除PD病 的痛苦，是一种理想的抗PD辅助药物。目前，该药的临床应用使PD的治疗有了新的发展，但在长期用药过程中，非神经系统的副作用还有待进一步观察。