部分省市药用辅料使用情况调研报告宋民宪1 ，夏军平21四川省食品药品监督管理局， 2四川大学华西药学院根据制定药用辅料管理办法的需要，国家食品药品监督管理局药品注册司对上海、北京、天津、江苏、广东、浙江、四川、黑龙江、河北、天津、陕西等11个省市550余家药品生产企业使用药用辅料的实际情况进行了调研。调查内容包括所使用药用辅料名称（中文、英文），标准收载情况（药典，局颁，地标，国外药典，食品标准，化妆品标准，化工标准，其他标准），用途（制剂中的作用），剂型，辅料生产企业，使用辅料的药品生产企业，是否获得药品生产批准文号等内容。获得调研数据3万余项，现将调研获得的数据分类统计、分析报告如下：1 基本情况11辅料标准及生产企业情况 11个省、市药品生产企业数量、产值、剂型占全国主要份额，因此具有代表性。550余家药品生产企业共使用辅料品种有510余种，其中有药用标准的占26.9，获得药品批准文号的有187种，占具有辅料药用标准总数的32；由具有药品生产许可证企业生产的辅料品种占19（包括自制自用，如注射用水），其余为化工厂（45）、食品生产企业（22）、其他（14）。12辅料分类情况 按照被调查企业对辅料在制剂中作用分类有66种，分别是：pH调节剂、螯合剂、包合剂、包衣剂、保护剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、病毒灭活剂、补剂、沉淀剂、成膜材料、调香剂、冻干用赋形剂、二氧化碳吸附剂、发泡剂、芳香剂、防腐剂、赋形剂、干燥剂、固化剂、缓冲剂、缓控释材料、胶粘剂、矫味剂、抗氧剂、抗氧增效剂、抗粘着剂、空气置换剂、冷凝剂、膏剂基材、凝胶材料、抛光剂、抛射剂、溶剂、柔软剂、乳化剂、软膏基质、软胶囊材料、润滑剂、润湿剂、渗透促进剂、渗透压调节剂、栓剂基质、甜味剂、填充剂、丸心、稳定剂、吸附剂、吸收剂、稀释剂、消泡剂、絮凝剂、乙醇改性剂、硬膏基质、油墨、增稠剂、增溶剂、增塑剂、粘合剂、中药炮制辅料、助滤剂、助溶剂、助溶剂、助悬剂、着色剂。2 基本情况分析21 药用辅料标准 我国药用辅料标准数量少，标准项目不齐全，影响了管理和使用。我国制定公布的药用辅料标准占所使用的药用辅料不足30，远远不能满足实际需要。对药用辅料分类有待进一步细化，中国药典2000年版按药用辅料用途将分为15类，其类别分别为：酸化剂、消沫剂、吸附剂、抗微生物防腐剂、抗氧剂、着色剂、软膏基质、甜味剂、矫味剂、溶剂、碱化剂、皮肤渗透促进剂、赋形剂、表面活性剂、药用辅料。而其他国家在管理中将辅料分为40余类，这样便于管理和使用，有的国家药用辅料标准中还规定了辅料的给药途径和使用限量、注意事项等。从调研情况分析，我国药品生产企业对药用辅料的分类仍然存在不适应实际需要的情况。预混辅料是近年来发展起来的一类新辅料，由于各预混辅料生产企业处方不同，其标准亦不相同，应该制定统一的原则，并允许存在一定差异。中药是我国独有的特殊药品，中药制剂及炮制中使用辅料需要加以专项研究，如白酒、土（炮制中使用土炒）等。2 辅料生产企业行业的多样性 据调查，有的辅料是药品，生产企业已经按照GMP组织生产，并获得药品批准文号，如维生素C、人血白蛋白等；有的辅料是化工、食品企业生产，虽有药用标准但却没有药品批准文号，如蔗糖、氢氧化钠、盐酸等；有的药用辅料仍然是地方药品标准收载并为省级药品监督管理部门核发的批准文号。3 药用辅料使用管理 药品注册管理办法规定如变更已批准上市药品具有药用要求的辅料必须向国家食品药品监督管理局提出补充申请。但大多数情况是因辅料变更引起药品外观变化的提出补充申请，如改变片剂的包衣材料。化学药品制剂药品标准一般没有标明辅料的品种和剂量，有的品种上市几十年，生产过程中辅料的使用存在不同程度的变化。药品注册管理办法对变更药品处方中已有药用要求的辅料要求的申报资料是：1）药品批准证明文件及其附件的复印件；2）证明性文件：? （1）申请人是药品生产企业的，应当提供药品生产许可证、营业执照、药品生产质量管理规范认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。? 由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的营业执照复印件；? （2）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。3）修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明（如有修改的应当提供）；4）修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明（如有修改的应当提供）；5）药学研究资料；6）药品实样。药品注册管理办法规定变更已有药用要求的辅料申报资料要求比较简单，没有要求进行药理毒理研究和临床试验。需要明确的是辅料的“药用要求”是什么？是指国家药品标准收载的品种？还是新的辅料？或者其他情况。如果所变更的辅料已经在同类药品甚至同一药品中使用，仅提供药学试验研究资料即可，如有可能影响药物的安全性或有效性则应该提供药理毒理研究资料甚至进行临床试验。3 关于辅料管理的建议31 基本原则 对部分辅料进行实施药品批准文号管理；部分辅料进行辅料标准认可管理。辅料标准申请者可以是辅料生产企业、药品生产企业、研究机构。增加辅料标准的项目，如分类、给药途径、使用限量等内容，以有利于药品注册和辅料注册以及使用的管理。2研究是管理的基础 鉴于大多数新辅料及其应用已经是药学、化工技术、制药设备等多学科的结合，辅料生产企业开始在制剂技术研究中起到越来越大的作用，因此在管理中应该注意这个特点。附1 接受调查的药品生产企业认为辅料在药品制剂中所起的作用pH调节剂润湿剂缓控释材料病毒灭活剂螯合剂渗透促进剂胶粘剂补剂包合剂渗透压调节剂矫味剂沉淀剂包衣剂栓剂基质抗氧剂成膜材料保护剂甜味剂抗氧增效剂调香剂保湿剂填充剂抗粘着剂冻干用赋形剂崩解剂丸心空气置换剂二氧化碳吸附剂表面活性剂稳定剂冷凝剂发泡剂增稠剂吸附剂凝胶材料芳香剂增溶剂吸收剂抛光剂防腐剂增塑剂稀释剂助溶剂赋形剂粘合剂消泡剂助悬剂干燥剂中药炮制辅料絮凝剂着色剂膏剂基材助滤剂乙醇改性剂溶剂固化剂软胶囊材料硬膏基质柔软剂缓冲剂抛射剂油墨乳化剂润滑剂附2 接受调查的药品生产企业生产注射剂所使用的辅料2-苯氧乙醇活性炭（767）浓过氧化氢溶液溴化钾葡萄糖DL-苹果酸甲基纤维素（CM-450） 硼砂亚硫酸钠L半胱氨酸甲硫氨酸硼酸亚硫酸氢钠L-半胱氨酸盐酸盐甲醛合次硫酸氢钠偏重亚硫酸钠烟酰胺L-甲硫氨酸甲醛溶液苹果酸盐酸L-精氨酸焦亚硫酸钠葡甲胺盐酸L-赖氨酸RRR-生育酚氢琥珀酸精氨酸葡萄糖盐酸半胱氨酸-丙内酯酒石酸葡萄糖酸钙盐酸赖氨酸-环糊精聚山梨酯20氢氧化钙乙醇氨丁三醇聚山梨酯80氢氧化钾乙醇胺苯酚聚维酮K30氢氧化铝乙二胺苯甲醇聚氧乙基代蓖麻油氢氧化钠乙二胺四乙酸苯甲醇,蛋白级聚氧乙烯基35蓖麻油巯基乙酸乙二胺四乙酸二钠苯甲酸钠聚乙二醇人血白蛋白乙二胺四乙酸钙钠冰醋酸聚乙二醇400乳酸乙酰半胱氨酸丙二醇聚乙烯醇乳糖右旋泛酸钠茶油磷酸三氯化铝右旋糖酐20醋酸磷酸二氢钾三氯叔丁醇右旋糖酐20溶液醋酸铵磷酸二氢钠三羟甲基氨基甲烷右旋糖酐40醋酸钠磷酸钠山梨醇蔗糖大豆油磷酸氢二钾十八烷正丁醇大豆油（供注射用）磷酸氢二钠十二水合磷酸氢二钠注射用水氮气硫代硫酸钠十二烷基硫酸钠麦芽糖淀粉硫柳汞叔丁基-4-羟基茴香醚门冬氨酸对羟基苯甲酸丙酯硫脲水杨酸钠明胶对羟基苯甲酸甲酯硫酸顺丁二酸浓氨溶液二丁基羟基甲苯硫酸钾顺丁烯二酸无水乙醇二甲基甲酰胺硫酸镁司盘85稀盐酸二水合磷酸氢二钠硫酸钠（无水）羧甲基纤维素钠腺苷甘氨酸硫酸新霉素碳酸胍辛酸钠甘氨酰替甘氨酸硫酸鱼精蛋白碳酸钠无水枸橼酸甘露醇六水合氯化镁 碳酸氢钠无水磷酸氢二钠甘露醇注射液氯仿维生素C无水硫酸钠甘油氯化钙无水醋酸钠无水葡萄糖枸椽酸氯化钾无水碳酸钠硅藻土枸橼酸钠氯化镁无水亚硫酸钠活性炭谷氨酸氯化钠氯化锌胱氨酸氯化钠注射液卵磷脂附表3 接受调查的药品生产企业所使用的辅料辅料名单苯扎氯胺碘酸钾00号石墨粉剂苯扎溴铵淀粉120# 汽油蓖麻油靛蓝120#溶剂油冰醋酸靛蓝洋红2-苯氧乙醇冰片丁基羟基茴香醚32218水溶性香精冰糖丁香油DL-酒石酸丙氨酸冬青油DL-苹果酸丙二醇对羟基苯甲酸丙酯FE3009芦荟丙酮对羟基苯甲酸丁酯 FE971110兰花玻璃酸钠对羟基苯甲酸甲酯GD-9022复合乳化剂玻璃纤维膜对羟基苯甲酸乙酯GD-9122复合乳化剂菠萝香精二丁基羟基甲苯IS-45防腐剂泊洛沙姆二甘醇乙基醚L半胱氨酸薄荷脑二甲硅油L-半胱氨酸盐酸盐薄荷素油二甲基甲酰胺L-甲硫氨酸薄荷香精二甲基亚砜L-精氨酸部分预胶化淀粉二氯甲烷N，N二甲基乙酰胺菜籽油二水合磷酸氢二钠N-N油酰甲基牛磺酸钠苍耳烷胶二氧化硅N-甲基吡咯烷酮草莓香精二氧化钛RRR-生育酚氢琥珀酸茶油 二乙胺-丙内酯肠溶型丙烯酸树脂泛酸钙-环糊精橙皮酊防老剂D-50阿拉伯胶橙味香精55588/AP蜂蜡阿朴胡萝卜醛橙汁香精蜂蜜阿司帕坦虫白蜡氟里昂11桉叶油纯化水氟里昂12氨丁三醇醋酸氟利昂 12/114 (2:1)八角茴香油醋酸铵辅酶Q10巴西棕榈蜡醋酸镁复方氢氧化铝白凡士林醋酸钠复合蛋白糖白矾大豆油复合铝盐白酒大豆油（供注射用）富马酸白蜡单硬脂酸甘油脂富马酸硬脂酰钠白色虫胶蛋白胨干姜白陶土蛋白糖甘氨酸苯酚氮气甘氨酰替甘氨酸苯甲醇地蜡甘草浸膏苯甲酸颠茄浸膏甘露醇苯甲酸钠碘化钾甘油甘油脂肪酸酯甲壳胺聚乙二醇4000橄榄油甲醛聚乙二醇600高聚物纤维复合药用干燥剂甲醛合次硫酸氢钠聚乙二醇6000高联聚维酮甲醛酪蛋白聚乙二醇8000高锰酸钾交联聚维酮聚乙二醇辛基苯基醚（曲拉通X-100）枸椽酸交联羧甲基纤维素钠聚乙二醇辛基醚 枸橼酸钠胶体二氧化硅聚乙烯醇谷氨酸焦糖聚异丁烯B10谷氨酸钠焦亚硫酸钠聚异丁烯B100胱氨酸酵母聚脂纤维膜广藿香油荆芥油咖啡因硅球精氨酸卡波姆1342硅酸L-酒石酸卡波姆934硅酸铝钠桔子香精卡波姆934P 硅藻土橘味颗粒卡伯姆940癸、辛酸脂肪醇酯橘味香精84279/B抗氧剂264桂花香精橘子香精可可粉果绿聚丙烯酸钠可溶性淀粉海绵护圈聚丙烯酸树脂可压性淀粉海藻酸钠聚丙烯酸树脂空心胶囊黑加仑香精聚丙烯酸树脂孔雀香精黑色、白色油墨聚丙烯酸酯分散剂（30%）口服葡萄糖黑氧化铁（四氧化三铁）聚山梨酯20立德粉红丹聚山梨酯80亮氨酸红莓香精聚维酮K25亮蓝红糖聚维酮K30邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯红氧化铁聚维酮-K30D邻苯二甲酸二乙酯糊精聚维酮K90邻硝基苯甲醛花生油聚维酮-S630磷酸滑石粉聚维酮-