人脑功能的磁共振成像1993年底，我所在的国家重点实验室引进了核磁共振显微成像装 置，老师安排我参与仪器的验收和应用功能开发。由于是国内最早 的同类装置，大家都非常重视。南京大学，同济医科大学等单位都 有专家想开展神经科学方面的研究。特别是唐孝威院士，在武汉住 了很长时间，专门指导这方面的工作。我当时是博士生，跟随这些 老师一起，在人脑功能和胚胎发育磁共振成像方面做了一些预研工 作，写成人脑功能的磁共振成像，在物理1995年第2期上 （作者还有李丽云老师）。后来由于回到石油领域，我没有再追踪 这方面的工作。但是，在过去的15年里，脑功能成像有了很大进步， 甚至可能产生新的诺贝尔奖。端午节把此文找到，贴于此纪念。知 道不会有人感兴趣。人脑功能的磁共振成像（原文载：物理1995年第2期）关键词 磁共振成像，梯度回波，磁化率，脑功能利用高场磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究脑功能，最早见 于AT&T Bell实验室Seiji Ogawa等人发表的论文。他们的工作是1988年 完成的。以此为开端，在不到五年的时间里，美国麻省总医院的M. S. Cohen 博士就充满信心地说：有理由相信，MRI将发展成为思维阅读器2。美国政府把二十世纪90年代确定为“脑的十年”，国际脑研究组织也要求 其成员机构积极参与，以使“脑的十年”成为全世界加强神经科学研究的行 动3，寄希望于脑科学取得重大突破。脑的功能及其发生机制无疑是脑科学中最重要的课题，因此功能性MRI的提出和研究必然会受到广泛重视。1基本原理Ogawa的早期实验是检测血液中带氧作用对小白鼠脑部磁共振成像的 影响。处于麻醉状态的白鼠，当它呼吸100%氧气时，用梯度回波法得到的 头部冠面磁共振像只具有解剖学意义上的结构特征，图像对比度较差；但当 它呼吸20%氧气时，同一位置的图像发生明显变化，对比度大大增强，一些 黑色线条勾画出脑组织的各种边界，与光学显微镜相对应，这些突出的线条 正是血管所处的位置。而且，随着吸呼的气体中含氧量从50%逐步变化到 20%，图像的对比度也出现相应的渐变。为了弄清这种机制，把管装的带氧血与脱氧血各自放在盐水槽中，分别用自旋回 波和梯度回波方法进行成像。实验表明，当试管轴向垂直于主磁场时，带氧血与脱氧 血的自旋回波成像相同，而梯度回波成像则有较大差异，脱氧血的信号范围明显增大。 当试管轴向平行于主磁场时，这种差异消失，所有的像都一样。这种现象归结为血液 中顺磁性的脱氧血红蛋白与逆磁性的带氧血红蛋白磁化率的差异。两种磁化率不同的 介质，边界上会出现磁场的不均匀性，自旋回波成像，由于用180脉冲重聚横向磁化 矢量，看不到这种不均匀性，所以图像相同；而梯度回波成像，通过反转梯度重聚横 向磁化矢量，产生回波，对局部磁场的非均匀性相当灵敏进一步的分析表明H 5，脱氧 血中，红细胞内外产生一定的磁场不均匀性，使血液的横向弛豫时间T2减短。在 360MHz谱仪上，测得脱氧血中质子的T2是4ms，而带氧血则是50ms。脱氧血的平均 磁化率与周围组织有明显差别，因此场的变化可以延伸到血管边界以外.若脱氧程度是 50%，贝U为0.05X10-4, r=2a处 大约是士 0.08ppm。在梯度回波成像中，回波时间 TE期间，这个额外场将使信号产生的相位差，从而直接影响成像的信号强度。因此， 起到了图像对比剂的作用，或者说血液脱氧程度能够产生灵敏的图像对比度。与血液 脱氧程度（或带氧程度）有关的脑部活动都可以由此而得以观测，这正是迄今利用MRI 研究脑功能的基本出发点。2实验方法成像数据的采集包括产生回波和空间定位两个基本过程。空间定位是通 过施加梯度场，对空间坐标进行相应的编码来完成的。产生回波的最常用方 法是自旋回波法和梯度回波法。前者用180o脉冲重聚横向磁化矢量，对磁场 局部非均匀性不灵敏；后者通过梯度反转使横向磁化矢量重聚，产生回波。 其特点是只有正向梯度引起的散相才能被反转梯度重聚，因此磁场的局部非 均匀性影响将被保留下来，磁化率能够起对比剂作用。一般认为，脑的反应速度是数十个毫秒，因此正确地反映人脑的瞬时信 息需要成像具有足够高的时间分辨率。EPI(echo-planar imaging)能够满足这 种要求。它以一次激发，产生多个回波，完成整幅图像数据的采集，其取 数总时间最短可达30ms。相应地，EPI的信号采集方式、梯度设置方式以及 数据处理方式等，与常规方法都完全不同，因而需要建立新的硬件系统。脑功能MRI提出之初大多是用EPI方法进行实验。但是，由于这种方法 对仪器硬件及处理过程的特殊要求不易实现，研究者不多。近两年来，许多 研究者用常规医疗诊断MRI仪器和方法同样得到了功能性MRI，使该领域 的研究迅猛发展。利用梯度回波成像脉冲序列，也可以进行快速成像.将90o激发脉冲改为 小角度激发脉冲，重复时间可以设置很短，数据采集能够在数秒甚至数百毫 秒之内完成，这就是所谓的FLASH方法(fast low angle shot )。例如，射频 激发用扳倒角为20o的形状脉冲，TR可设置为100ms，对256X128这样的 像素矩阵，一次采集所需要的总时间仅为，能够捕获到速度较慢变化过程 的信息。利用选择性化学位移梯度回波成像(CSI)与定位磁共振波谱(MRS)相结 合的方法，还可以探测到在视觉刺激、运动感知及病变前后大脑皮层新陈代 谢产物的变化，从而为揭示大脑代谢机制及疾病临床诊断提供更加有力的工 具。3研究现状迄今，人脑功能磁共振成像研究工作主要集中于以下几个方面：3.1宏观图像显示的研究通过MRI及MRS可以定性地观测到一定刺激下(如视觉刺激、运动感 知、认知活动等)大脑皮层活动的区域以及新陈代谢产物的变化。结果表明， 功能性MRI与正电子湮灭成像(PET)具有很好的可比性，而MRI的空间 分辨率则比PET好两个数量级7。3.2图像显示方法的研究目前常用的功能性MRI图像显示方法有“差图法”、“t检验法”以及 “信号强度-时间”曲线法8,9。“差图法”以不刺激状态的成像为背景，用刺激活动状态的像减 掉背景像，突出两者的差异。这种方法简单可行，但也容易产生伪影。“t 检验法”是做一系列活动-休息、活动、休息、活动的像，然后构造t 统计量。设定一个阈值，t量大于该阈值的像元被赋予全亮。图像中的像素 逐个检验。当成像次数较少时，t检验之前还需进行中值滤波处理。“强度 -t曲线法”以“差图法”为基础，从图像上确定目的区（ROI），计算出刺 激活动前后目的区信号强度的变化。由此，可以直观地看出活动状态与休息 状态信号的差异及其变化规律。3.3成像质量与参数的关系考察MRI参数本身对成像质量的影响，例如体元大小、回波时间长短、 磁场强度等参数与功能成像信号强度的关系10-12。实验表明，体元为2mm3 左右能得到最大的对比度，回波时间取40ms较好，在1.5T的磁场下，大脑 活动与休息状态的信号强度差为6 土 0.5%，而对4T磁场，两者之差高达20 士 3%。由于梯度回波对局部磁场非均匀性十分灵敏，因此对匀场要求很高， 一般要达0.1-0.2ppm （用表面线圈）。3.4脑成像在疾病诊断中的应用可用来观测大脑疾病的存在区域、病变程度及治疗效果等有关的病理生 理变化13-16。已经证实，脑肿瘤、中风、癫痫、老年性痴呆等疾病甚至在患 病初期也能在功能性MRI上得到观侧。采用多体元化学位移成像结合定位 波谱研究颞叶癫痫病灶区发现：海马的癫痫引发区其质子核磁共振谱出现异 常，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰强度降低，胆碱（Cho）（或者包括磷酸胆碱 （Pcho）信号强度增大或不变（即NAA/Cho值在癫痫引发区减小），且伴着乳酸 盐信号增大。肌酸（Cr）该峰也包括了磷酸肌酸（Pcr）信号无明显变化。这 种多体元化学位移成像允许同时对病灶区和对侧正常部位进行采样，因此可 以进一步用对比方法增加两者的差别。对25位患不同程度单侧或双侧癫痫 病人进行的测试表明，它与脑电图（EEG）方法有极好的可比性，而定位则更 准确可靠。4问题与前景已有的结果表明，功能性MRI为人类了解自身和认识大脑提供了一种可 能性，并且具有巨大的发展潜力和广阔的应用前景。MRI以其无辐射损伤， 无试剂侵人，可检测多种核素（如1H，19F，3甲，23Na，13C等），多对比剂 （自旋密度、纵向弛豫时间、横向弛豫时间、磁化率、流体流动速度、自扩 散等），快速扫描（数十毫秒），高空间分辨率（微米级），化学位移可选 择性（可以对人脑组织中的水、糖、脂肪等分别进行选择性成像），以及微 区定域波谱定性和定量分析等多重优越性而受到重视和欢迎。但是，功能性MRI的研究和应用才刚刚开始。人脑，特别是人的思维等 高级智力活动，是十分复杂的问题。以磁化率为对比剂的功能性MRI为脑 科学研究提供了新的视野，让我们看到了一线希望，但离脑科学的实际目标 仍然十分遥远。要做的事情很多。首先是脑功能的描述。什么是脑功能？它 具有什么样的结构、物质基础和表现形式？只有通过对这些问题的回答才能 正确地理解MRI所“看到”的脑功能，并继而揭示这些功能发生的内在机 制。其次是磁化率或血液脱氧程度究竟已经反映和能够反映大脑的哪些功 能，以及在多大程度上反映了这些功能？人脑功能多种多样，只用一个血液 脱氧程度恐怕是不够的。最后，血液脱氧程度与图像信号强度之间确切的定 量关系是什么？实际上，MRI信号强度与许多因素有关，例如血管的大小、 位置、血液流量、流速、化学成分等等都会有影响。这些问题的深入研究是 十分必要的，也将会是很有成效的。开发新的定量对比机制，探讨各种对比 剂与脑功能及其发生机理的关系，MRI与MRS相结合给出各体元的定域波 谱特征，以了解脑活动期间各区域神经递质的变化规律等，都是值得注意的 方向。总之，功能性MRI的提出和研究向许多学科的科学家提出了要研究的问 题，并为他们提供了十分广阔的发展天地。脑科学的突破依赖于新的研究手 段。有了功能性MRI及其他一些无损伤脑成像术，脑的奥秘已经不再是可 望不可及了。本文写作过程中得知，美国威斯康星医学院利用功能性MRI已经拍摄 到数千张人脑工作时的实况图像，从而可以使科学家得到详细的大脑工作 “电影”，并计划1994年内拍摄视觉中枢工作过程。(见人民日报1994 年2月24日第7版美拟拍摄人脑工作过程，及科技日报1994年3 月4日美科学家可能今年拍摄人脑工作过程)参考文献1 S. Ogawa et al. , Magn. Reson. Med. , 14(1990),68. J. Alper, Science, 261(1993),556.3美国家神经和交谈疾病及中风顾问委员会编，王书荣、魏舜仪译，脑的 十年-由科学研究求答案，科学出版社，(1992)，ii.4 S. Ogawa and T. Lee , Magn. Reson. Med. , 16(1990),9.5 J. Billivean et al. , Magn. Reson. Med. , 14(1990),538.6 M. Stehling, R. Turner and P. Mansfield. Science, 254(1991),43.7 K. Kwong et al. , Neurobiology, 8(1992),5675.8 L. Schad et al. , Magn. Reson. Imag. , 12(1994),9.9 L. Schad et al. , Magn. Reson. Imag. , 11(1993),461.10 R. Constable et al. ,