耐药的革兰氏阳性及阴性菌日益成为免疫受损患者重要的感染病原菌类型，其包括多重耐药菌（MDR）、泛耐药的鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。对于MDR，不适当的应用抗菌药物可能带来严重后果，这种威胁在过去的几十年时间里已有详细的记载。耐药菌的存在使得重症患者的抗感染治疗变得更为复杂，并且对患者的死亡有重要影响，不恰当的抗菌治疗能够影响患者的疾病过程，死亡及总体治疗花费。目前对于血液系统疾病患者MDR感染预防与控制的循证医学依据较少。尽管至今仍没有一项针对MDR感染预防及控制措施指南，但是制定一项MDR感染控制、诊断及最佳的抗感染药物选择的抗感染管理方案是一个重要的策略，以确保患者具有更好的预后。来自德国柏林医科大学 Ruhnke 教授对血液系统恶性肿瘤患者多重耐药菌（MDR）感染的抗感染治疗进行了综述，并发表在最新一期的 Lancet Oncology 杂志上。血液系统恶性肿瘤患者面临的感染问题血液系统恶性肿瘤患者，尤其是急性白血病或造血干细胞移植患者，被认为是免疫系统严重受损的一类患者，尤其在较长的治疗相关的粒细胞减少期内。异基因及自体干细胞移植后，感染是移植后重要的疾病进展及死亡原因之一。尽管在过去的20多年时间里，异基因干细胞移植后感染相关死亡率已经有所减低，但其仍是一项临床难题，尤其在合并MDR及其它难以治疗的病原体（如真菌）感染时。血液系统恶性肿瘤患者，包括异基因干细胞移植患者，感染的危险因素可分为内源性及外源性两类，前者如患者本身因素，后者包括清髓性治疗、全身照射、用于严重及难以控制性移植物抗宿主病的大剂量激素、以及环境因素等。另外，血液系统恶性肿瘤患者化疗后严重、长期的粒细胞减少使得其容易出现严重感染，包括MDR相关的感染。血液系统恶性肿瘤患者治疗期间感染的预防方法有多种，包括纠正粒细胞减少、预防性及抢先性应用抗菌药物、感染及预防控制措施。感染控制措施包括手卫生、使用隔离设备（手套、隔离衣及面具等）、提供少菌或无菌食物、将患者置于通风净化的房间进行单间隔离，这些措施的目的是减少患者从周围环境中获得真菌感染的危险性。多数血液科病房已强制性要求执行这些部分或全部的措施，但这些措施对MDR感染的预防及控制效果尚无系统性的研究。肿瘤患者感染的流行病学多数肿瘤中心血流感染主要由革兰氏阳性菌（60%）、革兰氏阴性菌（25%）及真菌（10%）感染所致。两项欧洲针对2142例粒细胞减少症伴发热患者的菌血症进行分析发现，革兰氏阳性菌血症的占57%，革兰氏阴性菌血症占34%，混合型菌血症占10%。革兰氏阳性菌血症、革兰氏阴性菌血症及混合型菌血症患者的死亡率分别为5%、18%及13%，菌血症患者的死亡率较非菌血症患者明显增加（13% vs 3%）。出现革兰氏阴性MDR细菌感染的高危因素有：近3个月入住重症监护室（ICU）、应用抗菌药物及应用导尿管等。由于既往肿瘤患者及粒细胞减少患者均预防性应用沙星类药物，喹诺酮类药物耐药率已明显增加。多个国家的肿瘤治疗中心报告显示，革兰氏阳性MDR逐渐成为粒细胞减少患者严重感染的重要致病菌，使得革兰氏阳性菌有一定的流行病学优势，并且常与预防性应用抗生素有关。血液系统恶性肿瘤患者，尤其急性白血病及造血干细胞移植患者的院内感染并未像ICU患者那样得到广泛的研究。血液科病房内，有关抗生素敏感及耐药细菌菌暴发流行的报道已逐日增多。对粒细胞减少患者的经验型及目标性治疗指南已经在第四届欧洲白血病感染会议（ECIL-4）上公布。细菌出现耐药的机制细菌对抗生素产生耐药的机制有多种，具体包括：产生灭活酶（如-内酰胺酶）、外排泵的活化、改变细胞壁的结构以减少药物的侵入（如孔蛋白的改变）、产生靶点保护蛋白及靶基因的突变等。过去10年内的报道显示，产B类-内酰胺酶的革兰氏阴性菌逐渐增多，其包括铜绿假单胞菌及肠杆菌科细菌等，这类细菌对广谱的-内酰胺类药物耐药。更令人担忧的是，产-内酰胺酶及产碳青霉烯酶的细菌，包括产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯杆菌（KPC），产维罗纳整合素编码金属-内酰胺酶（VIM）-1、苯唑西林酶（OXA）-48及OXA-162的肠道菌，鲍曼不动杆菌等，已在世界范围内增加。已有革兰氏阴性肠杆菌科细菌因获得新德里金属-内酰胺酶-1（NDM-1）而对碳青霉烯类抗生素耐药的报道，具有这类抗生素耐药机制的细菌最初出现在印度及巴基斯坦，以及从这些国家旅游回到欧洲的人群当中，NDM-1主要出现在大肠埃希菌及肺炎克雷伯杆菌中，除替加环素和多粘菌素外，其对其它抗生素均高度耐药。各种抗生素耐药发生机制已经广为我们所熟悉，艰难梭菌及真菌已经成为肿瘤及粒细胞减少患者常见的院内感染病原体，由于其不归类为典型MDR，故不在本综述范围内。MDR的出现最令全球临床医生关心的MDR包括屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠杆菌科细菌等病原菌（ESKAPE）。欧洲抗菌素耐药性监测网络数据显示，革兰氏阴性MDR（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌及鲍曼不动杆菌等）在欧洲，尤其是欧洲南部发病率较高，17个国家中有14个国家的数据显示，分离出的对三代头孢菌素耐药的细菌85-100%为产超广谱内酰胺酶（ESBL）细菌。然而革兰氏阳性MDR（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌等）在多数国家保持稳定甚至有所下降。由于可能存在的混合型感染，以及各个国家抗生素的治疗选择差异较大，故很难做出最后的结论。另外欧洲北部较南部MDR的发病率低。美国疾病预防与控制中心（CDC）公布了一项综合性报告，以提高公众对抗生素耐药可能带来的威胁及预防措施的知晓度。报告强调增强公共卫生策略的的重要性，其包括感染预防、保护食物供应、抗感染管理、减少医疗工作者对患者检查时人与人的相互传播、抗感染治疗，以及对医疗工作者及患者进行教育。图 1. 导致血液系统恶性肿瘤患者出现 MDR 感染的环境因素以及感染控制措施肿瘤患者感染控制措施欧洲临床微生物学和传染病学会（(ESCMID）已经公布了减少住院病人革兰氏阴性MDR传播的感染控制措施管理指南。其包括多种预防及控制革兰氏阴性MDR传播的措施，分为五类：手卫生措施、通过培养对患者进行积极筛查、接触隔离预防、保持环境清洁及抗感染管理等，这些措施同样适用于革兰氏阳性MDR。已有系统性综述分析了对于具有高感染风险的肿瘤病人及移植后患者，有效的感染预防及控制措施的必要性。研究发现，通过空气质量控制及预防性应用抗生素等保护性隔离措施，患者30天的总死亡率明显下降。这些综合性措施降低了菌血症，以及革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及假丝酵母菌感染的发生率。通过执行严格的手卫生及环境卫生、患者隔离、去除患者及工作人员表面定植菌等措施，能够达到对MDR预防及控制的目的。强烈推荐强化清洁程序及物体表面清洁，作为MDR感染的控制措施。西班牙巴塞罗那出现铜绿假单胞菌暴发期间，这些措施明显减少了ICU病房MDR铜绿假单胞菌的发生率。然而，感染控制程序（包括严格使用碳青霉烯类药物），并未成功终止感染暴发。ESCMID指南推荐在临床实践中执行上述的五项关键性感染预防及控制措施，以减少住院患者革兰氏阴性MDR的传播，任何一项感染控制措施本身不太可能对MDR的传播具有大的影响，与之对应的是，当各种措施联合后，则具有明显的疗效。目前临床医生最为关注的MDR有耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、产ESBL的肠杆菌科细菌、多重耐药的铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌，我们将进行详述，具体如下：1. VREVRE与血液系统恶性肿瘤及干细胞移植患者的疾病状况及死亡密切相关，移植后VRE菌血症的发生率各个机构差异较大（3.6%-22%），并且具有1%-85%不等的死亡率。意大利一项为期3年的分析监测发现，肠球菌属细菌（包括VRE）、链球菌属、假单胞菌属占感染总数的44.4%，并且预后欠佳，VRE的感染率稳定在30%左右。VRE被认为是干细胞移植患者移植前菌血症中一种常见的病原菌，接受干细胞移植的患者入院时VRE的定植率超过40%，其中的30%患者随后发展为VRE菌血症。有趣的是，出现VRE菌血症的风险仅受患者入院时VRE定植菌的影响，而不受因为人群特征、疾病相关因素及治疗相关因素等影响。多数研究显示抗生素过量应用是导致VRE定植的主要驱动因素。研究显示，前期应用甲硝唑治疗与VRE在厌氧菌中占优势密切相关，并使出现VRE菌血症的风险增加九倍，Taur等研究发现，对于接受异基因干细胞移植的患者，在VRE血流感染之前常有肠道VRE定植，两者间隔的中位时间是7天。因此对患者大便菌群分析，可能用于识别患者是否易患VRE菌血症。一项针对247接受异基因干细胞移植患者回顾性研究的多因素分析发现，移植前VRE定植及T细胞去除是VRE感染的预测因素。另一项克利夫兰的队列研究显示，281例接受异基因干细胞移植的患者，12例（4%）出现VRE菌血症，其中10例出现在移植后21天以内（早期 VRE 菌血症）。尽管应用了有效的治疗药物，如利奈唑胺、奎奴普丁及达福普汀等，移植后 VRE 菌血症患者的死亡率仍高达 35-100%。早期 VRE 菌血症是这类患者情况危急、感染风险大重要标志，但所有研究均发现，移植前对大便进行 VRE 培养检查均不能明确患者移植后出现 VRE 血流感染的风险。德克萨斯州单中心进行了一项针对2115例血液系统恶性肿瘤患者的大型研究，患者在1年内进行了VRE的筛查，其中56例（5.9%）白血病患者、32例（4.7%）干细胞移植后患者及11例（2.2%）淋巴瘤患者的大便VRE阳性，其对出现VRE菌血症的阳性预测值（PPV）为29.3%，这些数据也支持使用大便培养检查来筛查患者VRE及其它MDR病原菌的感染情况。一项澳大利亚的研究显示，在采用一系列的卫生措施后，高危患者VRE的定植及菌血症的发生率均明显减低。这些措施包括：特异性的无菌物品、标准的清洁及无菌操作、具有清洁监督人员、含有酒精的卫生手消毒及无袖围裙等。因此我们认为，对VRE的控制措施应包括：手卫生措施、工作人员的培训、每周对定植菌定期监督、对具有VRE定植的患者进行隔离、保持环境清洁以及正确的使用抗生素。由于缺乏有效的抗生素，检查及杀灭VRE可能不适于VRE感染的控制。2. MRSAMRSA是一种导致院内感染的常见病原体，其可分为3类，分别为医疗相关的MRSA、社区相关的MRSA及家畜相关的MRSA。出现MRSA感染的典型危险因素有：之间住过院、高龄、近期手术及开放性皮肤损害。MRSA主要通过人接触传播，通过卫生人员被污染的手进行传播常被认为是感染的主要途径。当手及环境卫生未能进行有效监管时，病原体能够进一步传播。粒细胞减少患者出现侵袭性MRSA感染常意味着具有高的死亡率（50%），关于血液系统肿瘤患者MRSA感染的发生率及流行的具体资料目前仍很少。英国一项针对单个干细胞移植中心的776例患者进行分析发现，5年内有41（5%）的患者出现MRSA感染。在一次感染暴发期间，90%患者出现临床相关的感染；50%患者表现为MRSA菌血症；其中有22例患者因MRSA感染而死亡。其中的MRSA感染大致可分为3类：移植前即合并有MRSA感染；粒细胞减少前之前未出现MRSA感染；患者仅在出院后出现MRSA感染。其中前者容易表现为MRSA菌血症及皮肤感染；中间组患者常表现为肺部及皮肤感染。