第十三节药物不良反应答案:隐藏字体：大中小打打印：省纸版自定义清晰版（参考药品不良反应报告及监测管理办法）一、基本知识（一）不良反应的定义 定义：药物不良反应是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，人接 正常剂量的药物时出现的任何有伤害的和与用药目的无关的反应。简单地说，药物不良反应指合格药品在正常用法、用量情况下，出现对人体有害或意 外的反应。在客观上消除了报告人，特别是临床医生和护理人员的疑虑，有利于端正态度， 主动协作，有利于药物不良反应监测报告制度的建立和发展。（二）各种不良反应的发生原因及临床特征1. 副作用：指应用药物时所出现的治疗目的以外的药理作用。一种药物具有多方面作用时，除了治疗作用之外的其他作用都可认为副作用。如抗胆 碱药阿托品，其作用涉及许多系统，当应用于解除消化道痉挛时，常可出现口干、视力模 糊、心悸、尿潴留等反应。后面这些作用是属于治疗目的以外的，且可引起一定的不适或 痛苦，因此称为副作用。副作用常为一过性的，随治疗作用的消失而消失。但是，有时候 也可引起后遗症。降低药物剂量可减轻或避免副作用。2. 毒性作用：系泛指药物或其他物质对机体的毒害作用。这种作用是潜在性的，与药 物的剂量和疗程相关。反应强度大、持续时间长的副作用。毒性和副作用难于绝对分开，习惯上按反应强度和持续时间的不同而定，一般情况下， 毒性可造成某种功能或器质性损害，如抗癌药的骨髓抑制、氨基糖苷类的耳毒性等。3. 过度作用：指应用常量药物时所出现的超出预期的强烈效应。药物按常量应用，应 出现正常强度的效应。但在某些人身上，可出现较强的效应，超出了正常强度，可引起不 良反应。如小剂量的苯巴比妥通常只引起镇静，但有时也会引起倦怠，甚至嗜睡，这就是引起 了过度作用。过度作用是由于药物本身作用所引起，降低药物的剂量可以减轻或避免这种 不良反应。4. 首剂效应：指首剂药物引起强烈效应的现象。有些药物，本身作用较强烈，首剂药 物如按常量给予.可出现强烈的效应，致使患者不能耐受。如可乐定、哌唑嗪等，首剂若按常量应用，出现血压骤降现象，因此对于具有这种性 质的药物，其用量应从小量开始，根据病情和耐受情况逐渐加大到一般治疗剂量，较为安 全。可引起首剂效应的药物主要有降压药，包括可乐定类、哌唑嗪类，单胺氧化酶抑制剂 米诺地尔，神经节阻断药胍乙啶类等。5. 停药反应：又称撤药综合征，指长期连续使用某种药物后骤然停用该药物引起的不 良反应。长期连续使用某些药物，可使机体对药物的存在产生适应。骤然停药，机体不适 应此种变化，就可能发生停药反应，主要表现是反跳，出现与药物作用相反的症状。例如：长期应用肾上腺皮质激素者，由于脑腺垂体促皮质素的释放受抑制，骤然停用 引起肾上腺功能不足的症状；抗高血压药骤然停用引起血压骤升。一些血管扩张药，如硝 酸甘油、托克芦丁的骤然停用可引起心绞痛发作。长期应用可致停药反应的药物后，应采 取逐渐减量的办法来过渡而达到完全停药，以免发生意外。许多药物可致停药反应，包括镇静催眠药（停用引起兴奋亢进）、血管扩张药（停用 引起血管收缩）、抗高血压药（停用引起血压骤升）、抗心绞痛药（停用引起心绞痛发作）、 平喘药（停用引起哮喘发作加剧）、糖皮质激素（停用引起肾上腺功能不足症状）等应用 持续一段时间（最短的12周，最长的数月）后骤然停用，即会发生停药反应。6. 后遗作用：停止用药，血药浓度降到最低有效浓度以下后遗留的效应。一般药物的副作用和毒性常随停药或血药浓度下降而减退。如若药物毒性已造成一定 程度的器质性损害，则虽停药但症状仍不消失。如氨基糖苷类所致听力损害，皮质激素所 致骨质丢失和骨股头坏死等严重不良反应可长期持续存在。7. 菌群失调：指在肠道或其他体腔内的正常菌群受抑制，致使非正常菌群得以大量繁 殖而致的一种病态。例如在人体肠道中，存在着非致病性大肠杆菌和某些厌氧菌，起到抑制有害微生物生 长和制造维生素B、K等供应人体需要的作用，因而对人体有益。应用抗生素或合成抗菌 药后，正常菌群受到抑制，而非正常菌群得以生长繁殖，可引起维生素缺乏症，消化道功 能改变，乃至发生二重感染等，尤其在长期或大剂量应用广谱抗生素时更易发生。8. 继发反应：不是由于药物直接作用产生，而是因药物作用诱发的反应。如广谱抗生素的应用可致菌群失调，这是药物的直接作用的结果。而诱发的二重感染、 维生素B类缺乏而致口腔炎,维生素K缺乏而致出血，以及阿司匹林诱发瑞氏综合征（Reye 综合征）等均为继发反应。9. 二重感染：又称继发感染，指在一种感染的治疗过程中又发生另一种微生物感染， 因使用抗菌药物所诱发。抗菌药物的使用可致菌群改变，引发耐该种抗菌药物微生物的新 感染。一些在正常情况下对身体无害的寄生菌，由于菌群改变失去抑制可转变为致病菌，原 发感染菌的耐药菌株或其他细菌均可造成二重感染。使用广谱抗生素时较易发生的二重感 染有：难辨梭状芽孢杆菌肠炎、真菌性肠炎、口腔真菌感染、白色念珠菌阴道炎等。10. 遗传药理学不良反应：遗传药理学的主要研究内容是由于遗传因素所致体内酶异 常而造成药物代谢和效应的改变。体内药物代谢的一般规律是由活性物转化为非活性物（或低活性物）。代谢过程是由酶催化而进行的。酶量或功能不足则会妨碍药物的正常代 谢，活性物非活性物的比率改变而引起效能变化。由于遗传原因，少数人群体内某种药酶异常，当他们服用常量药物后，首过代谢不能 正常进行，而致进入循环的药量过大或过少，引起药效异常，典型例子有异烟肼的N-乙酰 化代谢，异喹胍的羟化代谢和由于6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）不足而引发的不良反应。11. 特异质反应：又称特应性，系指由单基因遗传决定的对药物的异常反应性。过去， 这一名词曾泛指个体对常量药物的异常反应性。特异质反应有别于变态反应，因其无免疫 机制参与。目前认为本类反应系由于少数遗传缺陷者缺少特定的生化物质（酶或其他代谢 必需物）而造成的药物异常反应。本类反应是遗传药理学研究的主要课题，参见遗传药理 学不良反应。12. 同类效应：指同类药物所引起的相同不良反应。同类药物具有相同的药理作用， 所以具有类同的治疗作用和类同的不良反应。例如阿片类都具有阿片受体激动作用而起镇痛、镇静作用，但也具有瞳孔缩小、便秘、 直立性低血压、恶心、呕吐、呼吸抑制、惊厥等相同不良反应。同类药物的治疗作用也应 是同类效应。但同类效应这一名词则往往用于不良反应。除了药物本身效应所引起的不良 反应外，也包括B类反应，如青霉素类的过敏反应也属同类效应。13特征不良反应（ADR）:某一特定不良反应多见于某一种（类）药物，而未见或极 少见于其他种（类）药物，可以利用来肯定药物不良反应的因果关系。如钙离子拮抗剂的特征不良反应为外周水肿（踝关节水肿）。苯妥英钠的不良反应表 现较多，但牙龈增生则为其特征不良反应。（三）不良反应的分类：1. 病因学分类（1）A 类药物不良反应： 又称为剂量相关性不良反应。由药物本身或其代谢物所引起，为固有药理作用增强和1）与药物的常规药理作用密切相关；2）剂量相关（dose-related），即反应的是否发生和其严重程度与剂量（单次剂量、 积累剂量或给药速度）或血药浓度的高低直接相关；3）具有可预见性（predic table）；4）本类反应的发生率高，死亡率相对较低。A 类不良反应分类：过度作用副作用毒性反应首剂效应继发反应停药综合征（2）B 类药物不良反应：又称为与剂量不相关的不良反应。B类不良反应的发生与用药者体质相关，具以下特 点；八、，1）与常规的药理作用无关，用常规毒理学方法不能发现，难以预测；2）反应的发生与剂量无关3）发生率较低，死亡率相对较高。B 类不良反应分类：1）变态反应 亦称药物过敏反应，由抗原抗体的相互作用引起，与药物的药理作用无关。2）特异质反应与遗传因素密切相关，为患者先天性代谢紊乱表现的特殊形式。 代谢紊乱（过度/不足）：（3）C 类药物不良反应2. 病理学分类（1）功能性改变（2）器质性改变1）炎症型2）增生型3）发育不全型4）萎缩或坏死型5）血管及血管栓塞型6）“三致”：致癌、致畸、致突变。（四）不良反应的诱发因素1. 药物因素（1）药物本身的药理作用引起不良反应1）以治疗作用为基础，药物本身药理作用引起的不良反应： 如：抗肿瘤的细胞毒性药可干扰细胞增殖，该作用可累及正常增殖组织2）由于治疗目的不同而引起的不良反应： 如：苯海拉明的中枢抑制作用：镇静催眠抗过敏作用：过敏治疗 阿托品抑制腺体作用：治疗胃肠疼痛 引起的口干副作用：止吐作用 引起的散瞳副作用：眼科检查3）药物本身独有的不良反应： 如：氨基糖苷类的耳、肾毒性，磺胺药的胃肠道刺激作用等。（2）药物的剂量、剂型、给药途径1）剂量：A型不良反应的发生与剂量有关2）剂型：注射用两性霉素B与注射用两性霉素B脂质体，前者毒性大，不良反应多 见，几乎所有患者均可出现不同程度的肾损害；后者多分布于网状内皮组织，减少了在肾 组织中的分布，因此其肾脏的损害减少3）给药途径：氯霉素口服时引起造血系统损害较多，但胃肠外途径给药时，对造血 系统的损害较少（3）药物相互作用（4）在生产和储存过程中产生的杂质或辅料和添加剂引起不良反应1）中间产物或主要成分以外的其他成分引起2）药物储存中分解的有毒物质引起3）药品质量不合格（5）药物制剂之间的差异产生不良反应2. 机体因素（1）病人生理、病理状态的改变 肾功能低下影响药物的消除：小儿或老年人服用氨基糖苷类抗生素更易产生严重的不良反应肝功能异常影响药物的代谢：肝硬化、慢性活动性肝炎、急性肝炎及阻塞性黄疽患者 常引起药物的毒性或不良反应发生（2）先天性代谢异常 病人个体差异性、敏感性不同或遗传因素引起先天性代谢异常。特异质反应。3. 其他因素饮食或环境因素增加或加重药物的不良反应。（1）饮酒1）酒的酶促作用：酒能诱导肝微粒体药物代谢酶。特别是以下病人： 癫痫病人：酒使苯妥英钠代谢增加，诱导癫痫发作糖尿病患者：酒可促进胰岛素和降糖药代谢，引发严重的高血糖反应和不可逆的神经 系统病变抑郁患者：酒增强三环类抗抑郁药的不良反应。酒一一苯妥英钠、降糖药、三环类抗抑郁药X2）酶抑作用：长期大量饮酒者易发生肝硬化，产生酶抑作用 服用巴比妥类药物同时大量饮酒，可发生药物中毒，甚至猝死酒巴比妥类X3）抑制非微粒体酶系：很多药物抑制非微粒体酶系（醇脱氢酶、醛脱氢酶、单胺氧 化酶），从而抑制酒的代谢，导致戒酒硫样反应/双硫仑样反应落在体内的代谢二乙嶋说氢菌乙醛脱氢商画中的乙薛f乙匯乙酸肝艇酒一一头抱哌酮、甲硝唑、替硝唑、华法林X（2）饮茶1）茶含有大量鞣酸，能与多种药物中的金属离子络合茶一一硫酸亚铁、葡萄糖酸钙、维生素B12、枸橼酸铋X2）咖啡因、茶碱：拮抗中枢抑制药的作用茶一一单胺氧化酶抑制剂：咲喃唑酮、丙卡巴肼、异卡波肼X（3）吸烟吸烟能引起外周血管收缩，导致血压暂时升高，心率加快，影响药物的吸收 烟一一雌激素类避孕药X（4）饮食 咸鱼：含高组胺成分，使服用异烟肼患者体内组胺不被破坏异烟肼咸鱼X高盐饮食：可加重保泰松、皮质激素类药物的不良反应高盐饮食保泰松、皮质激素类药物X乳酪、储藏过久的巧克力或发酵的食物如酸奶单胺氧化酶抑制剂X（五）预防原则1. 新药上市前严格审查2. 新药上市后监测不良反应3. 合理使用药物4.