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药物分析第二章1、药典基本内容:反例、正文、附录、索引。英国药典BP;日本药局方JP,最新版2012年版俄日第十六版,即JP(16);欧洲药典EP7.8(2013年);国际药典Ph.Int GLP药物非临川研究质量管理规范;GCP药物临床试验质量管理规范;GSP药品经营质量管理规范;GAP中药材质量管理规范;GMP药品生产质量管理规范。中药材存放中发生霉变违反了:GMP、中华人民共和国药品管理法。ICH:“人用药品注册技术要求国际协调会”。2、误差分类:(1)系统误差:方法、试剂、仪器、操作误差。(2)偶然误差。偏差(d):是指一组测量值中各测量值与改组测量值的平均值之差。RSD P19误差的控制:P21; 验证并消除系统误差:P223、有效数字的修约:四舍六入五留双、不允许连续修约、中间数字最多保留一位有效数字、表示不确定度的数字修约结果应使不确定度增加。P274、药物质量标准分析方法验证(1)需要验证的分析项目:鉴别试验、杂质定量检查(或限度检查)、原料药或制剂中有效成分含量测定、制剂中其他成分的测定。P28(2)实验验证指标:准确度、精密度(含:重复性、中间精密度、重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性。专属性:系指在其他成分(杂质、降解产物、辅料等)可能存在下,采用的方法能正确测定出被测物的特性。 名解含量测定和杂质测定 P28准确度:系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度,一般用回收率(%)表示。名解 (回收率=测得量/加入量100%)P29 数据要求:设计3个不同浓度(80%、100%、120%),每个浓度制3份供试品溶液,测定。精密度:系指在规定的测试条件下,同一个均匀供试品,经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差d、标准偏差s、相对标准偏差表示RSD。 名解 重复性:在相同条件下,由同一个分析人员测定所得结果的精密度。 中间精密度:为考察随机变动因素(不同日期、不同分析人员、不同设备)的影响,而进行的试验。检测限(LOD或DL):系指在实际样品基质中,试样中被测物能被检测出的最低量。 方法:直观法、信噪比法(3:1)。定量限(LOQ或QL):系指在试剂样品基质中,试样中被测物被定量测定的最低量,其检测结果应具有一定准确度和精密度。方法:直观法、信噪比法(10:1)。耐用性:系指在测定条件有小的变动时,测定结果不受影响的承受程度,为所建立的方法用于常规检验提供依据,如被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等。生物样品中药物定量分析方法验证:分:完全验证、部分验证。5、常用术语:含量限度、溶解度、物理常数、制剂的规格、贮藏(“遮光”、“密封”、“熔封”或“严封”)。P3537 “阴凉处”:20;“凉暗处”:避光20;“冷处”:210;“常温”:1030。标准品:系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质,按效价单位(或g)计,以国际标准品进行标定。对照品:除另有规定外,均按干燥品(或无水物)进行计算后使用。温度:水浴98100;热水7080;微温或温水4050;冷水210;水浴0;放冷:放冷至室温。百分比(%):溶液百分比,溶液100ml中含有溶质若干克。%(g/g) 、%(ml/ml) 、%(ml/g) 、%(g/ml)。液体的滴:在20时,以1.0ml水为20滴进行换算。乙醇:95%(ml/ml)化学试剂分为:基准试剂、优级纯、分析纯、化学纯4个等级。(依次降低)试验用水:除另有规定外,均系指纯化水。酸碱度检查所用的水,均系指新沸并放冷至室温的水。第三章1、生物样品:血液样品、尿液样品、组织样品。样品预处理步骤:有机破坏,除蛋白,分离、纯化、浓集,结合物水解。P42样品有机破坏:氧瓶燃烧法。P43第四章1、药物的鉴别:是根据药物的分子结构、理化性质,采用化学、物理化学或生物学方法来判断药物的真伪。 名解 P65药物的鉴别包括:性状(外观、溶解度、物理常数);鉴别试验。馏程 P66; 比旋度 P672、吸收系数,Lambert-Beer定律。 P68百分吸收系数:当溶液浓度为1%(g/ml),液层厚度为1cm时的吸光度数值。 名解化学鉴别法:颜色变化、沉淀生成、气体生成。一般鉴别试验: 托烷生物碱类:Vitaili反应(水解、HNO3、KOH/C3H5OH成醌,深紫色) 芳香第一胺类:重氮化-偶合反应(稀HCl、NaNO2、碱性-萘酚重氮盐,鲜血红色) 有机氟化物:氧瓶燃烧法(蓝紫色配位化合物) 水杨酸盐:三氯化铁反应(中性、弱酸紫堇色配合物)、与稀盐酸反应(白色,乙酸铵中溶解) 苯甲酸盐:三氯化铁反应 枸橼酸盐:KMnO4反应(氧化,白色) 酒石酸盐:银镜反应(氨制硝酸银试验,银镜,红色石蕊试纸变蓝,NH3) 钠盐:焰色反应(鲜黄色);焦锑酸钾反应(玻璃棒悬空搅拌,致密沉淀) 钾盐:焰色反应(紫色) 钾钠:焰色反应(粉色)铁盐:亚铁盐:腾氏盐反应(棕色Fe(OH)3沉淀);邻二氮菲反应(深红色) 铁盐:普鲁士蓝反应(棕色Fe(OH)3沉淀);硫氰酸铵反应(血红色硫氰酸铁配离子)硫酸盐:氯化钡反应(沉淀在HCl或HNO3中均不溶)硝酸盐:与铜丝反应(红棕色蒸气);与KMnO4反应(紫色不退)氯化物:与MnO2反应(KI淀粉试纸显蓝色) 反应式 P77操作注意事项 P783、光谱鉴别法:紫外吸收光谱(UV)、红外光谱(IR)。UV:吸收光谱简单、曲线变化不大、专属性不是很强。(结构完全相同的化合物,吸收光谱完全相同;吸收光谱完全相同,不一定为同一化合物。)鉴别特征参数:max、min、A、肩峰。IR:由物质分子的振动和转动能级跃迁所产生的光谱。 中红外区的波长范围2.5-25m(波数4000-400cm-1(1cm中又4000-400个波)常用于药物的质量控制专属性强样品纯度应98%,CO2、水汽干扰用干燥N2吹扫有机碱的盐酸盐采用氯化钾压片4、色谱鉴别法:将供试品与对照品在相同条件下进行色谱分离,并进行比较,根据两者保留行为和检测结果是否一致来验证药品的真伪。 名解 P81专属性差薄层色谱法(TLC)(斑点定位)P82 5、晶型分析 .固态物质:结晶质、非结晶质。P83方法:热分析法、X射线粉末衍射法。药物鉴别试验方法特点 P88(4点)第五章1、杂质:是指任何影响药品纯度的物质。 判断药物的纯度:是指药物纯净程度。药物中杂质主要来源:生产过程中引入的杂质;在贮藏过程中引入的杂质。 在原料药的合成过程中,起始物质不纯或未反应完全、反应的中间体与反应副产物在精制时未能完全除去而引入的杂质。 在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下,可因微生物的作用,引起药物发生水解、氧化、分解异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化,是药物中产生有关的杂质。杂质的分类:一般杂质:在自然界的分布较广泛,在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。 名解特殊杂质:在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。 名解按杂质理化性状分:有机杂质;无机杂质;残留杂质(生产过程中使用的有机或无机液体,一般有已知的毒性)。有关物质:有机杂质是由原料药或制剂的生产过程或贮存过程中引入的杂质,包括起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体和催化剂等;这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具有渊源关系,称为有关物质。 名解2、杂质限量:药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几表示。(ppm:百万分之几;ppb:亿万分之几) P92 计算杂质限量的控制方法:限量检查法、对照法、灵敏度法、比较法。3、药物中杂质的检查方法:(1)化学法(颜色、沉淀、气体)(2)光谱法:紫外 红外(在杂质检查中主要用于药物中无效或低效晶型的检查)原子吸收光谱法(通常采用标准加入法)(3)色谱法:薄层色谱法(常用方法有4种)P96 HPLC(外标法:适用于有杂质对照品) 内消色法 气相色谱法(有标准溶液加入法) 毛细管电泳法(4)热分析法:热衷分析TGA 差热分析DTA(峰顶向下吸热峰) 差示扫描量热法DSC(峰线线下放热) 单选、多选、英文简称、中文名、峰的变化4、药物中杂质检查示例:(1)氯化物的检查原理:药物中微量氯化物在硝酸酸性条件下雨AgNO3反应,生成氯化银胶体微粒而显白色浑浊。Cl-Ag+AgCl(白)方法:利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用,生成氯化银白色浑浊液,与一定量的标准氯化钠溶液在相同的条件下的与氯化银浑浊液比较,判断供试品中氯化物是否超过限量。氯化物浓度以50ml中含5080g的为宜。酸度以50ml供试溶液中含稀HNO310ml为宜。注意事项:供试溶液如带颜色,可采用内消色法。计算公式:L=cV/S100% P104 简答题(2)硫酸盐检查 P104(3)铁盐 P105(4)重金属检查法 (铅Pb为代表)P105硫代乙酰胺法(第一法):适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。炽灼后的硫代乙酰胺法(第二法):含苯环、杂环以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机药物。温度越高,重金属损失越多;温度过低,起不到炽灼效果。 炽灼温度500600。 硫化钠法(第三法)(5)砷盐检查法古蔡法 P107白田道夫法:在酒石酸锑钾中检查砷盐,SnCl2+HCl棕褐色胶态砷Ag(DDC)法:红色胶态砷 P109 次磷酸法:棕色的游离砷 P110第六章1、含量测定:用理化方法测定药物含量。 效价测定:用生物学或酶学方法测定药物效价。 2、化学原料药含量测定:强调测定结果的精密度。 制剂的含量测定:偏重于方法的选择性。含量限度表示方法:“按干燥品计算”按标示量计算。(恒重:供试品连续两次干燥或灼烧后的重量差异在0.3mg以下的重量)P123容量分析法:直接滴定法 P123 计算题剩余滴定法:滴定度(T):指与1ml规定(理论)浓度的标准溶液相当的被测物的质量(mg)。T=(M被测物/n)C标准液(理论)表1-6-1 常用滴定剂与相应的基准物质 P1253、酸碱滴定法:常用滴定剂:HCl、H2SO4、NaOH;溶剂:枸橼酸(以水为溶剂);阿司匹林(以中性乙醇为溶剂)4、非水滴定法:第一法为测定有机弱碱及其盐类;第二法测定有机弱酸及其盐类。常用非水溶剂:酸性溶剂:冰醋酸、醋酸、甲酸;碱性溶剂:乙二胺、乙醇胺、二甲基甲酰胺。常用指示剂:结晶紫。冰醋酸溶液中各酸根的酸性强弱:高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硫酸氢根硝酸磷酸、有机酸。 选择5、碘量法:直接滴定法用于:强还原性药物 置换滴定法用于:强氧化剂的测定(如:硫代硫酸钠标定Na2S2O3 反应式P130)6、亚硝酸钠法:芳胺类(小题 选择)7、费歇尔滴定法:碘、二氧化硫、吡啶(用于吸收HI、SO3)、无水乙醇I2+SO2+H2O2HI+SO3 浅黄红棕 (专属性高)7、分光光度法:紫外-可见分光光度法、荧光分光光度法。P134 计算8、色谱法:HPLC 、气相色谱。 P141色谱系统的适应性试验包括四个指标:理论塔板数、分离度、重复性、拖尾因子。理论塔板数
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