NSAIDs相关性相关性溃疡的防治策略的防治策略 甘甘肃省第二人民医院省第二人民医院张鑫鑫保保护因素因素粘膜屏障粘膜屏障粘液粘液HCOHCO3 3 屏障屏障细胞更新胞更新粘膜血流粘膜血流前列腺素前列腺素表皮生表皮生长因子因子损害因素害因素胃酸胃酸-胃蛋白胃蛋白酶HpHp感染感染药物物烟酒烟酒胆胆盐胰胰酶其他其他 消化性消化性溃疡的的发病机制病机制常常见病因病因 幽幽门螺杆菌螺杆菌(Hp)感染感染非甾体抗炎非甾体抗炎药(NSAIDs)胃酸、胃蛋白胃酸、胃蛋白酶其他因素其他因素 NSAIDs 的的应用用 全世界每天全世界每天3千万人千万人278张处方方/1000人人国内，国内，销量量仅次于抗感染次于抗感染药，位居第二，位居第二 NSAIDs胃胃肠道道损害：害：一个世界性的医学一个世界性的医学问题 NSAIDs致消化道致消化道损伤机制机制抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志 2013;52(3):264-270.NSAIDs 对黏膜的保黏膜的保护作用作用 血流量，黏液和血流量，黏液和HCO3-合成合成/分泌分泌 前列腺素（前列腺素（PG）合成）合成 环氧合氧合酶(COX)活性活性白三白三烯等等细胞毒性物胞毒性物质释放放 直接刺激直接刺激GI黏膜黏膜 其他因素：如其他因素：如Hp感染等感染等消化道黏膜消化道黏膜损伤 局部作用局部作用全身作用全身作用 临床明床明显损害害 Geis,et al.J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991 溃疡形成形成长期服用期服用NSAIDs病人胃、十二指病人胃、十二指肠损伤发生率生率010203040506070其他(109)1 NSAID(170)非诺洛酚钙(41)双氯酚酸(461)奈普生(247)舒林酸(43)优布洛芬(173)消炎痛(180)炎痛喜康(226)氟比洛芬(35)酮洛酸(25)酮洛酚(59)阿司匹林(57)阿司匹林的适阿司匹林的适应症症肌-骨骼疾病冠心病脑血管疾病痛经预防癌症感冒抗抗血血小小板板治治疗 抗血小板治抗血小板治疗心肌梗死心肌梗死每每 3例例 减减 少少 1例例每天每天1片片阿司匹林阿司匹林脑梗死梗死每每 4例例 减减 少少 1例例Baskin et al 1976 阿司匹林局部刺激作用阿司匹林局部刺激作用Arachidonic acidCOX-1(constitutive)COX-2(induced by inflammatory stimuli)AspirinGastrointestinal cytoprotectionPlatelet activityInflammationPainFeverProstaglandinsProstaglandins COX-2 selective NSAIDsVane&Botting 1995 阿司匹林阿司匹林导致消化性致消化性溃疡的系的系统性作用性作用消化性消化性溃疡的症状的症状上消化道症状上消化道症状腹痛、腹痛、烧心、心、恶心、呕吐、消化不良心、呕吐、消化不良粘膜病粘膜病损内内镜或或X线所所见严重并重并发症症出血、穿孔和梗阻出血、穿孔和梗阻Ann Intern Med 1995 杨兆忠等.中华糖尿病杂志 2011;3(1):22-26.普通普通溃疡特点：以疼痛特点：以疼痛为首首发症状症状（慢性、周期性、（慢性、周期性、节律性）律性）NSAIDs相关性相关性溃疡特点：疼痛缺如或无明特点：疼痛缺如或无明显节律性，律性，首首发症状多症状多为出血出血VSVS死亡率死亡率5-10%Rostom A,et al.Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD002296Lanas A,et al.BMC Med 2011;9:38.长期期NSAIDsNSAIDs治治疗患者内患者内镜下下溃疡率率为40%40%，其中无症状率高达其中无症状率高达85%85%内镜下溃疡者40%1NSAIDs相关性溃疡无症状率高达85%1*93.4%患者存在一患者存在一项项以上消化道以上消化道风险风险因素因素2*60.3%患者被定患者被定义为义为高高风险风险患者患者2大大溃疡 多多发性性 GU DU 易出血易出血Am J Med 1998 NSAIDs相关性相关性溃疡的危的危险因素因素相关既往史相关既往史年年龄同同时使用抗凝使用抗凝剂、糖皮、糖皮质激素或其他激素或其他NSAIDs类药物物慢性基慢性基础疾病史（伴心血管病或疾病史（伴心血管病或肾病）病）伴幽伴幽门螺杆菌感染螺杆菌感染不良生活不良生活习惯：酗酒、吸烟：酗酒、吸烟 老年患者更易感老年患者更易感O.R.年年龄（岁）Henry D,Gastroenterol 19932.03.04.2Women O.R.5.4 Men O.R.1.9老年人更具危老年人更具危险性性患关患关节炎的可能性大炎的可能性大患其他内科疾病的可能性大患其他内科疾病的可能性大使用多种使用多种药物可能性大物可能性大在西方国家在西方国家65岁以上人群以上人群 1010 20%服用抗血小板服用抗血小板药物物 NSAIDs相关性相关性溃疡的危的危险因素因素相关既往史相关既往史年年龄同同时使用抗凝使用抗凝剂、糖皮、糖皮质激素或其他激素或其他NSAIDs类药物物慢性基慢性基础疾病史（伴心血管病或疾病史（伴心血管病或肾病）病）伴幽伴幽门螺杆菌感染螺杆菌感染不良生活不良生活习惯：酗酒、吸烟：酗酒、吸烟 多种多种NSAIDsNSAIDs药物同物同时使用使用显著增加上消化道出血著增加上消化道出血风险单用昔布类单用低剂量阿司匹林低剂量阿司匹林+昔布类上消化道出血风险Lanas A.Gut 2006;55:17311738.NSAIDs相关性相关性溃疡的危的危险因素因素相关既往史相关既往史年年龄同同时使用抗凝使用抗凝剂、糖皮、糖皮质激素或其他激素或其他NSAIDs类药物物慢性基慢性基础疾病史（伴心血管病或疾病史（伴心血管病或肾病）病）伴幽伴幽门螺杆菌感染螺杆菌感染不良生活不良生活习惯：酗酒、吸烟：酗酒、吸烟Hp感染增加感染增加溃疡危危险性性%溃疡病人病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-Huang et al.Lancet 2001Meta-analysis of 12 studies consistingof 1901 patientsTHANK YOUSUCCESS.232024/6/221.Garca Rodrguez LA,et al.Lancet 1994;343(8900):769-72.2.耿耿贯一等，一等，流行病学流行病学第四版，第四版，1997:56.3.Rodrguez LAG,et al.Arthritis Res 2001;3(2):98-101.4.Bardou M,et al.Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12.NSAIDs相关胃相关胃肠道危道危险因素人群：因素人群：风险评估估2 阿司匹林阿司匹林给药方案与方案与溃疡的相关性的相关性用用药剂量量用用药时间剂型型Weil et al 1995 用用药剂量的影响量的影响Relative risk Aspirin,75 mgonce dailyAspirin,150 mgonce dailyAspirin,300 mgonce dailyNSAIDsAspirin+otherNSAIDs012345678服服药后后12个月内个月内为消化道消化道损伤的多的多发阶段，段，3个月个月时达高峰达高峰 用用药时间的影响的影响 剂型的影响型的影响阿司匹林局部作用直接刺激并损伤胃肠黏膜全身作用抑制COX环氧化酶活性，减少前列腺素合成消化道黏膜损伤阿司匹林普通片阿司匹林肠溶片对阿司匹林消化道损伤贡献较大阿司匹林肠溶片虽然减少了药片在胃酸环境中的分解，减弱了对胃肠黏膜的局部直接刺激作用。但阿司匹林致消化道损伤主要通过抑制COX减少前列腺素合成这一途径，故局部作用的减弱并不足以影响阿司匹林相关消化道损伤风险Abajo FJ,et al.BMC Clin Pharm 2001;1:1.阿司匹林普通片和阿司匹林普通片和肠溶片溶片均会增加上消化道出血和穿孔均会增加上消化道出血和穿孔风险Abajo FJ,et al.BMC Clin Pharm 2001;1:1.穿孔穿孔出血出血RR=2.4(95%CI 1.1-5.0)RR=1.6(95%CI 1.1-2.5)RR=2.2(95%CI 1.5-3.2)RR=2(95%CI 1.6-2.4)0 0.5 1 2 3 4 5 6肠溶片溶片普通片普通片肠溶片溶片普通片普通片上消化道溃疡出血风险增高 阿司匹林所致消化道阿司匹林所致消化道损伤的特点的特点抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志 2013;52(3):264-270.发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰剂量：-阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加 -消化道损伤风险随剂量增大而明显增加 -建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75-100mg/d)剂型：不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡及消化道出血危险的差异无统计学意义年龄：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越大，危险越大Hp感染：-Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用 -在开始长期抗血小板治疗之前，建议有条件患者应检测并根除Hp联合用药：阿司匹林与其他NSAIDs药物、抗血小板或抗凝药物联用明显增加严重出血发生的危险，主要以消化道出血为主 减少减少NSAIDs相关相关溃疡的策略的策略用非用非NSAIDs止痛止痛药,选用用选择性性COX-2抑制抑制剂停用抗血小板停用抗血小板药物，物，换用其他抗血小板用其他抗血小板药物物尽可能小尽可能小剂量量根除幽根除幽门螺杆菌螺杆菌联合抗合抗溃疡药物物质子子泵阻滞阻滞剂米索前列醇米索前列醇36413402318028061073533N=4047N=402936443389316327961071513#at Risk:RofecoxibNaproxen罗非希布萘普生随随访月数月数00.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.024681012出出现胃胃肠溃疡的的时间 All Patients Randomized累累计发病病率率(%)Bombardier et al.N Engl J Med.2000.VIGOR研究研究 COX-2抑制抑制剂致致溃疡作用明作用明显下降下降 减少减少NSAIDs相关相关溃疡的策略的策略止痛治止痛治疗：用非：用非NSAIDs止痛止痛药,选用用选择性性COX-2抑制抑制剂停用抗血小板停用抗血小板药物，物，换用其他抗血小板用其他抗血小板药物物尽可能小尽可能小剂量量根除幽根除幽门螺杆菌螺杆菌联合抗合抗溃疡药物物质子子泵阻滞阻滞剂米索前列醇米索前列醇氯吡格雷吡格雷氯吡格雷吡格雷75mg与阿司匹林与阿司匹林325mg相比相比氯吡格雷吡格雷组胃胃肠道出血的道出血的发生率低于阿司匹林生率低于阿司匹林组氯吡格雷吡格雷组胃胃肠道出血患者住院率低于阿司匹林道出血患者住院率低于阿司匹林组氯比格雷是否存在自己独立的胃肠道损伤作用是否通过抗血小板作用只引起已损伤粘膜的出血？PPI制制剂降低降低氯吡格雷的抗血小板活性吡格雷的抗血小板活性 氯吡格雷合用吡格雷合用PPI制制剂使使氯吡格雷的作用降低吡格雷的作用降低 PPI制制剂抑制抑制氯吡格雷代吡格雷代谢酶CYP2C19Gilard M et al.J Am Coll Cardiol 2008奥美拉奥美拉唑泮托拉泮托拉唑、雷、雷贝拉拉唑Jolanta M.et al.Am Heart Journal，2009 减少减少NSAIDs相关相关溃疡的策略的策略止痛治止痛治疗：用非：用非NSAIDs止痛止痛药,选用用选择性性COX-2抑制抑制剂停用抗血小板停用抗血小板药物，物，换用其他抗血小板用其他抗血小板药物物尽可能小尽可能小剂量量根除幽根