可治性罕见病儿童原发性小肠淋巴管扩张症一、疾病概述小肠淋巴管扩张症(intestinal lymphangiectasia，IL)是一种极为罕见的消化道蛋白丢失性疾病。由于各种因素导致小肠淋巴管阻塞扩张，使富含蛋白质、淋巴细胞、脂肪的淋巴液从肠壁黏膜层或浆膜层丢失而引起一系列症状的疾病，临床上表现为低蛋白血症、淋巴细胞计数减少、低脂血症、腔膜积液等，是临床上蛋白丢失性胃肠病最常见的原因。IL于1961年由Waldmannl率先报道，又称Waldmann病。根据病因不同，分为原发性小肠淋巴管扩张症(primary intestinal lymphangiectasia，PIL)和继发性小肠淋巴管扩张症(SIL)。据报道PIL多见于儿童及青少年，一般在3岁前被诊断2，该病无性别差异，且在全国和世界范围内多为散发，全球报道不超过200例3-5。PIL目前多认为是先天性脉管发育不全所致，是一种多态性表型基因链的显性遗传病5，与VEGFR -3基因突变对肠道淋巴管分子的调控有关6。此外，PIL还会影响人体细胞免疫和体液免疫，降低包括IgA、lgG、IgM等免瘦球蛋白的血浓度，增加感染风险7。二、临床特征 临床上，PIL病程隐匿，表现多样，呈慢性持续性或间歇性发作。以水肿、顽固复发性腹泻（以乳糜泻为主）为主要临床表现，可有乳糜胸、乳糜腹。水肿初期可为间断出现且不对称性，后发展为持续性、对称性水肿，与患者淋巴回流受阻及严重的低蛋白血症有关。患者可因淋巴细胞及免疫球蛋白丢失，导致免疫功能低下，出现低白蛋白血症、低丙种球蛋白血症以及淋巴细胞减少症。部分患儿因长期营养不良，影响生长发育，伴脂溶性维生素缺乏、缺铁性贫血，低钙性抽搐、骨密度降低甚至骨质疏松等8,9。PIL合并感染在成人报道不多，然而在儿童合并感染的概率较高10。此外，也有出现消化道出血11、牙龈炎3寻常疣12、黄甲综合征l2（慢性淋巴回流障碍所致指、趾甲生长缓慢引起色黄而肥厚）、淋巴瘤12、杵状指13等的报道。三、诊断目前，成人PIL诊断标准为4：典型的临床表现；外周血淋巴细胞绝对数减少；血浆白蛋白IgG同时降低；病理证实IL;肠道丢失蛋白质增多证据。具备前3条为疑诊，具备后2条即可确诊。除外继发性小肠淋巴管扩张（广泛腹部肿瘤或后腹膜淋巴瘤，后腹膜纤维化，慢性胰腺炎，肠系膜结核或结节病，肠扭转，克罗恩病等）后，即可诊断为PIL。当临床怀疑时，经内镜检查获得组织学证实有小肠淋巴管扩张即可确诊。由于病变部位通常位于小肠段，故临床常用的胃镜、十二指肠镜和结肠镜都难以发现病灶和获取病变组织标本，故该检查条件下阴性结果也不能完全排除。通常儿童首选胃镜，有文献报道，胃镜的确诊率为86%14。胃镜检查常可见十二指肠近段病变小肠黏膜肿胀、肥厚，表面附着奶黄色或雪片状突起（多发白色假性息肉），甚至肠狭窄。同时取多点黏膜活检，镜下示黏膜固有层、黏膜下层及浆膜层淋巴管呈局限性或弥漫性扩张即可确诊15。若淋巴管异常扩张发生在小肠段，可选用胶囊内镜观察小肠黏膜变化们16。近年来，随着胶囊内镜的发展，IL的诊断率有所上升，尤其是对于胃镜、十二指肠镜和结肠镜范围内未见病变或病理报告为阴性却可疑的病例，辅助胶囊内镜检查对病变肠段表面的清晰图像显示有很好的诊断价值1。遗憾的是，胶襄内镜检查无法获得病理组织，故如有条件时，可使用双气囊小肠镜取病理活检用于确诊2。双气囊小肠镜下病理活检的诊断率可显著高于胶囊内镜17。虽然国内已有报道经双气囊小肠镜检查整个小肠可找到病变部位，最终可病理检查确诊为IL4，由于目前不是每家有消化科的医院都备有昂贵的小肠镜设备，因而此疾病的诊断仍易被遗漏。 此外，因组织活检在儿童有一定的困难，其他非侵入性的检查方法也得到了探讨，包括99mTc - DX与99mTcHSA淋巴核素造影，24 h粪便粪弹力蛋白酶与a-抗胰蛋白素酶含量的检测18、放射性钡餐造影、超声(USG)、CT、MRI等。虽然99mTc - HSA显像诊断蛋白丢失性肠病的敏感度和阳性预测值均明显优于粪便a，-抗胰蛋白酶清除率，但由于其高成本和感染性的风险，已被后者取代4。超声和CT扫描均可看到节段性或弥漫性肠管扩张和肠壁增厚，亦有系膜水肿、腹腔积液的表现，CT扫描还可有肠壁晕轮症的表现。增强MRI扫描可显示淋巴管扩张表现的高亮信号19。但PIL影像学检查均无特异性，可用来排除引起SIL的疾病，不能作为诊断PIL的直接证据。四、鉴别诊断 PIL主要与SIL桕鉴别。前者发病年龄较小，无诱发因素，病理活检可见淋巴管发育不良；而后者发病年龄较大，常有诱发因素，或在出现IL临床表现前，曾有外伤、盆腔以上部位的手术、腹腔结核或肠扭转等原发疾病，而原发疾病常常发生在前，IL临床表现出现在后，并且SIL无淋巴管发育不良，而是继发回流受阻所致。五、治疗与营养 PIL缺乏规范的治疗方案，治疗的目标是改善症状，提高血清蛋白水平，通过膳食干预促进体重增长20，保证儿童生长发育。因此，临床首选内科治疗。 目前主要的治疗方式为提供低长链脂肪酸(LCT)、富含中链脂肪酸(MCT)的高蛋白膳食。急性期可给予静脉营养、输注白蛋白和利尿等支持治疗。膳食中的MCT与LCT具有不同的肠道吸收途径，MCT可直接通过门静脉系统吸收人血，由于不进入淋巴循环故能减少淋巴液的产生，从而可缓解毛细淋巴管管腔的压力，最终防止淋巴液的外漏使肠道蛋白丢失减少。当临床症状比较严重，需要严格控制饮食时，使用静脉营养补充也会获得非常好的效果。研究证实，长期坚持富含MCT的饮食，虽不能治愈固有的淋巴管异常，但町明显改善PIL症状，降低长期病死率21。随访发现，有63%患者对饮食治疗敏感。困此，临床上应该重视PIL的早诊断早治疗14。 此外，使用生长抑素奥曲肽治疗PIL也有一些报道22.23。其机制可能是通过减少小肠黏膜分泌来减少甘油三酯的吸收，从而减少淋巴液的生存。但奥曲肽存在停药反弹的缺陷24。至于皮质类固醇激素和抗纤维蛋白溶酶的治疗功效还未有定论，均可作为饮食治疗无效情况下的替代疗法。 外科手术治疗：对于内科治疗效果不理想，发生严重并发症不能除外恶性变者，可考虑手术治疗5。可用手术切除节段性或局限性扩张的肠管19。手术成功的关键在于既不能造成短肠综合征，又要把病变肠管完全切除，大多数术后仍需坚持MCT饮食辅助10六、典型病例 患儿系7岁男性，反复腹泻6年余伴下肢水肿、腹腔积液就诊。以往因反复腹泻伴双下肢水肿、血浆白蛋白低下(最低时为14.9 g/L)，被外院诊断为“迁延性肠炎伴低蛋白血症”，接受对症处理，经短期禁食、止泻、静脉补液和白蛋白补充后缓解。本次因上述症状和体征反复频繁发作，继发明显的生长落后转入作者所在医院进一步诊治。人院时体格测量示体重17 kgP3)，身高102.8 cmP3)，双下肢水肿至膝关节；实验室检查显示血总蛋白31.4 g/L、白蛋白20 g/L，血淋巴细胞计数降诋至0.73109/L(9%)，免疫球蛋白显示IgG明显低于正常范围，但无蛋白尿，肝肾功能正常，过敏源筛查和抗麸质抗体均阴性；腹部B超检查提示肠管扩张和腹腔积液，胃肠道造影显示十二指肠扩张且黏膜粗糙、小肠充盈不均伴黏膜粗、部分肠管较僵硬。胃镜检查可见十二指肠降部黏膜有贝剂样苍白点覆盖（见图1），病理检查（光镜：400倍）发现慢性炎症伴固有层淋巴管扩张（见图2）。结肠镜检查显示整个结肠和回盲瓣黏膜轻度充血水肿，病理检查提示轻度慢性炎症。为了进一步了解小肠黏膜状况并意向获得小肠病理检查来确诊，由于存在肠穿孔的风险而被家长拒绝，最终采纳了胶囊内镜检查。排出胶囊影像记录显示全小肠弥漫性病变：黏膜水肿、肥厚，绒毛呈苍白棒状增粗，见大小不等黄色结节（见图3）。此时，该患儿的诊断基本明确为“原发性小肠淋巴管扩张症”。 患儿入院后短期给予少量无油饮食，输注白蛋白和静脉营养支持，腹泻和水肿状况明显改善。待诊断明确后开始给予MCT膳食（低脂膳食+MCT组件）联合高MCT肠内营养醌方经口喂养，不足部分以静脉营养补充(注：PN配方中脂肪乳剂选择LCT)。经口摄人热量由早期的3 347.2 kj(800 kcal/d)逐渐增加至出院时5 020. 80 kj(1 200 kcal/d)，住院期间PN每日应用，同时辅给予谷氨酰胺双肽、生长激素和益生菌等肠康复治疗措施。住院40天后，因临床症状和体征基本消失，体重开始增长，且PN可改为每周应用3次后予以出院。出院前对家长和监护人进行了MCT膳食制作指导，并提供PN配方嘱回当地医院门诊继续间隙应用。出院后一直跟踪随访至今，日常给予MCT膳食配合高MCT肠内营养制剂，总体生长发育情况基本趋于正常、偶尔膳食过于油腻时会出现腹泻，同时也会伴有血浆蛋白下降的情况。具体随访资料见下表。