P53蛋白的研究与发展综述P53蛋白的研究与发展综述 学院 药学院课程名称 生物技术制药年级 2010级制药工程组员 刘巧 曾琼英 陆凤慧 刘杨 姚瑶指导教师 胡昌华 廖国建 2013 年5月 22日 customer qualification preliminary examination of the material of the borrower for the loan person, determine whether you meet the loan conditions (standard specification for details of the conditions the fifth chapter 5.1 loans and borrower conditions). 3. agree loan person decides to accept, according to interviews . First, the jurisdiction of the head office, branches and risk management, operational management should be strengthened on the Bank personal loan monitoring, inspection, management and guidance. Second, related personnel irregularities, according to qilu bank credits operational responsibility and accountability for implementation and the qilu bank employee violations of regulations dealing with regulations and other relevant rules of punishment and accountability. 9. According to file, and related system file 9.1 according to file a, and loan General II, and personal loan management provisional approach 9.2 related system file qilu Bank personal loan management approach 10. records table single records table single 1: personal loan customer talk record records table single 2: personal borrowing applications records table single 3: personal loan income proved records table single 4: personal loan survey declared table records table single 5: authorized Attorney (sample) records table single 6: Personal most high borrowing support with application approval table records table single 7: personal single pen cycle borrowing application approval table records table single 8: drawing applications records table single 9: qilu Bank personal most high borrowing support with single records table single 10: arrived (quality) bet real right proved storage listing records table single 11: stop paid notice records table single- 11 -P53蛋白的研究与发展综述P53蛋白的研究与发展综述刘巧；曾琼英；刘杨；陆凤慧；姚瑶西南大学药学院 重庆 400716【摘要】P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高，研究最透彻，功能最强大的一种抑癌基因。随着对其研究的深入发展,涉及的内容和应用范围越来越广泛。本文综合概述了P53基因的结构、性质、应用、发展历史，以及上市药物和在研药物，并详细介绍了典型重组P53药物今又生。【Abstract】 P53 gene is a tumor suppressor gene .it can be active with most of the cancer cell. This article provides a comprehensive overview of its structure , character , application, development history of the P53 gene , as well as marketed drugs and investigational drugs , and gave details of the typical restructuring P53 drugs Gendicine.【关键词】 P53基因； 抗癌； 应用 ；今又生1 前言 仅从90年代至今，关于p53作为肿瘤抑制因子的研究报道就有多于20000篇，是什么让p53得到科学界如此多的关注？在1979年，p53首次被发现。在上世纪80年代，TP53（p53的编码基因）被认为是一个原癌基因（proto-oncogene），直到90年代早期，TP53被广泛认为是一个肿瘤抑制基因，它处在细胞各种胁迫反应途径的十字路口上。p53在细胞周期捕获，DNA修复，细胞衰老、分化、调亡等过程中都起着重要的作用，它能修复损伤细胞，或者除去严重损伤的细胞从而避免这些细胞对机体的危害作用。由于p53的多功能性，在它的编码基因TP53上发现很多突变都会影响到p53的功能。在很多（75%）人的癌症中都存在p53的突变。有关p53的研究已经拓展到毒物学和治疗学领域。P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。在短短的十多年里，人们对P53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识到，引起肿瘤形成或细胞转化的P53蛋白是P53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，它可以消除正常P53的功能，而野生型P53基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用。2 p53基因的简述2.1 p53蛋白的研究历史及现状第一个10年：1979年，英国癌症研究基金会、美国普林斯顿大学的研究者Lionel Crawford,，David.P.Lane等人首次追踪到了p53基因的踪迹。这些研究者或许没有料到，他们的发现开启了现代肿瘤研究与治疗的新时代。不久以后，俄罗斯科学家 Peter Chumakov从小鼠体内克隆到了这个基因你的完整版本。因为这一基因在细胞中翻译后产生的蛋白质(protein)的分子量为53千道尔顿，故而被命名为p53。 不过，在发现伊始，p53基因并未受到重视，甚至在最初的10年中，p53一直被视为能够诱发肿瘤产生的癌基因。导致这样南辕北辙认识的症结在于科学家在研究时并未找对p53基因的正确版本。众所周知，一条基因由一系列脱氧核糖核酸按照相应的顺序彼此串联而成，如果其中的某个或某些核苷酸发生改变就意味着这条基因发生了突变，而起初研究者拿到的基因就是p53的突变版本，按照这一版本翻译成的蛋白质自然就无法行使正常p53基因的功能。第二个10年蹉跎十年之后，美国约翰霍普金斯医学院的分子生物学家Bert Vogelstein最终找到了正确的p53基因，即野生型p53。不但如此，科学家的发现还为这一基因摘掉了癌基因的恶名：与此前认识恰恰相反的是，p53是一个在人体内发挥广泛作用的强有力的抑癌基因。 p53蛋白实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，继而凋亡或者衰老第三个10年 自打1990?年，美国国立卫生研究院的Freuch?Anderso博士启动了全球第一个真正意义上的基因治疗临床试验以来，已有1000余例基因治疗临床试验获批上马，其中大约70%是针对肿瘤，而p53基因更是成为其中不可或缺的靶点。在我国，深圳赛百诺基因技术有限公司从1998?年开始进行重组腺病毒p53?抗癌注射液的临床试验，2003年完成了全部临床试验，于2004?年1?月获得我国SFDA?批准的新药生产批文，成为世界上第一例正式上市的基因治疗产品。自从p53基因被认定为一种重要的抑癌基因以来，它一直就是焦点中的焦点。1993年，p53还被科学杂志评为当年的明星分子。直到如今，每隔一段时间，国际上就会召开一次以p53为主题的学术例会。有关p53的研究也逐渐从癌症领域发散开来，在其他疾病和生理过程中，也出现了p53长袖善舞的身影。这些发现使之成为分饰多角的最熟悉的陌生人。例如2007年，美国先进研究所的科学家在自然杂志上报告称，他们在小鼠中观察到，一种特定类型的p53突变可能与雌鼠能否怀孕有关。对此新加坡医学生物学研究所的发育生物学家Colin?Stewart不无戏谑的评论道：该研究结果味着，以p53为靶点的抗癌药物可能会有“额- 4 - 外”的效果“一些药物可能会通过提升p53在子宫中的作用成为有效的助孕剂，而另一些则可能通过阻碍p53发挥功能而成为避孕药。”另外据自然医学杂志的报道，有研究者还发现p53在胰岛素抵抗（insulin?resistance）的生理调控过程中发挥了重要作用第四个10年 我们正处于p53第四个10年的发展阶段，我们现在的主要目标是基于p53蛋白开发抗癌药物。2.2 p53基因及其表达产物2.2.1 p53基因人类 P53基因定位于17P13.1,约20Kb长，都由11个 外显子和10个内含子组成，第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8、分别编码5 个进化上高度保守的结构域，P53基因5个高度保守区即第1319、117142、17119 2、236258、270286编码区。P53基因的转录由P1、P2二个启动子控制.P1启动子位于第一外显子上游100250bp， P2位于第一内含子内在启动子中包含1个NF1蛋白结合位点和一个转录因子AP1相关 蛋白的结合位点，对正常P53基因的转录，不仅需要二个启动子的平衡作用，而且P53 基因内含子也起.作用。P53 基因位于人类17号染色体含11 个外显子，其转录翻译编码的野生型P53 蛋白由393个氨基酸残基组成，包含多个功能域。 图1 p53蛋白空间结构 P53 基因还有：序列特异的DNA结合结构域，位于氨基酸100-300位间；核定位信号NLS位于氨基酸残基316-325；四聚体寡聚化结构域，定位于氨基酸残基334-356；C-末端非专一DNA调节结构域，同时在碰到DNA损伤时，P53 可能补充其它蛋白质到损伤部位，提供DNA损伤信号。2.2.1 p5