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2022体外膜肺氧合与新生儿呼吸支持(全文)摘要体外膜肺氧合(ECMO )是救治对常规治疗无效心肺功能衰竭的高级 生命支持技术,是新生儿重症领域不可或缺的重要组成局部。在呼吸 衰竭的早产儿、低出生体重儿及新生儿,应用ECMO仍具有较大挑战。 目前研究进展主要集中在非血栓形成管路、体外人工胎盘、植入式人 工肺、体外二氧化碳清除、清醒ECMO等技术创新和随访干预措施的 优化,扩大了 ECMO的应用。该文主要综述了新生儿呼吸衰竭ECMO 支持的应用管理、预后随访等研究进展。体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation ,ECMO ) 是一种由体外循环技术开展而来,局部或全部替代心肺功能维持机体 各器官的供氧,对严重心肺功能衰竭患者进行较长时间心肺支持的体 外生命支持技术(extracorporeal life support , ECLS ) o ECMO 于1975年首次应用于新生儿呼吸衰竭支持1 , Bartlett等2 和ORourke等3 分别进行了新生儿呼吸衰竭ECMO支持前 瞻性随机临床试验,证实了 ECMO技术在新生儿呼吸衰竭救治中的价 值,ECMO在新生儿呼吸衰竭支持的应用于1992年到达顶峰(约1 500例/年)。随着吸入性一氧化氮(nitric oxide , NO )、肺外表活性物质和高频通气等新型呼吸支持手段的出现及产前筛查的干预 4,新生儿呼吸支持ECMO病例数逐年下降,但对常规治疗无效 的严重呼吸衰竭仍需要ECMO支持。截止2021年4月,国际体外生 命支持组织(extracorporeal life support organization , ELSO ) 报告的全球33 400例新生儿体外生命支持总体存活率为87% ,ECMO 成为对常规治疗无效的严重呼吸衰竭新生儿的标准抢救措施5 。本 文旨在阐述新生儿呼吸衰竭ECMO支持的应用管理、预后随访等研究 进展。1指征与禁忌证支持指征 高致死性、病因可逆的新生儿严重呼吸衰竭和(或) 心脏衰竭,如胎粪吸入综合征、新生儿持续肺动脉高压、新生儿呼吸 窘迫综合征、脓毒症和先天性膈疝等,接受积极机械通气,病情无明 显缓解,呼吸困难持续加重恶化等。见表1 O表1新生儿呼吸衰竭ECMO支持指征及禁忌证支持指征禁忌证相对禁忌证0140超过4h;OI20超过24h或呼吸困殊持续加重恶化致死性出土缺陷不可逆的脏器损害(除非号虑器官移植)急性失代偿性严重低氧血症(Pa()240mmHg)山级或ID级以上脑室内出血体重2;胎龄34周南川7.15.血乳酸N5mm 4/L,尿量O.5“(kg h)持续 难以控制的出血I2-24h严匝肺动脉高压导致右心室和(或)左心室功能障碍(持续 其他不可逆的脑损伤 大剂粒正性肌力药物剂城维持)注:ECMO为体外膜肺氧合;01氧合指数;PaO,为动脉氧分压冰中内容源力文献17-18 ;1 mmHg = 0.133kPa禁忌证随着ECLS治疗的开展和技术的进步,新生儿呼吸衰竭ECMO支持的传统禁忌证正在受到挑战6 ,应用范围在不断扩大。(1 )胎龄 2833周)、ECMO ( 33 40周)。胎龄34周早产儿由于插管不合适及肝素抗凝易致颅 内出血(intracranial hemorrhage , ICH )而被列入 ECMO 禁忌证, 目前研究说明胎龄小至29周的新生儿可能因ECMO获益,ELSO数 据显示,752例29 34周胎龄的新生儿行ECMO支持,29 33周 胎龄的新生儿存活率(48% )低于34周的新生儿(58% ,P = 0.05), 但ICH发生率(21 % vs. 17% )差异没有统计学意义7 ,因此, 胎龄230周具有可接受的风险特征8 。人工胎盘是一项专为极低 胎龄儿(24 28周)在子宫外维持胎儿循环并在胎儿条件下继续发育 的体外生命支持技术,经过近50年的研究,人工胎盘的研发从实验 室阶段逐渐向临床转化,将使ECMO应用于极低胎龄儿成为可能。(2 ) 体重2 kg :有人对3例体重小于2 kg ( 1.5. 1.6和1.8 kg )先天 性膈疝早产儿使用8 Fr动静脉插管进行ECMO支持,患儿存活至2 岁9 。有研究显示,采用ECMO支持的5例体重小于2 kg早产 儿全部存活10, 一些中心的最小早产儿体重已到达1 kg。(3) ICH m级:ECMO支持前诊断I级ICH的新生儿只有9%经历了 ICH 的进展,其中一半(占总数的4.5% )进展为34级11 ,另外, 头静脉引流管的使用和抗凝程度的降低已被证明可以降低发生新的 ICH和现有ICH进展的风险12-13。( 4 )机械通气时间 14 d : ECLS前7 d或更长时间的机械通气与较差的存活率和支气管肺发育 不良风险增加有关14 o另一项研究说明,在ECLS插管前14 d 内接受机械通气的患儿存活率与插管前7 d内使用呼吸机的患者相 似,ELSO数据证明在ECLS前机械通气长达14 d后的存活率为50%60% 14-16 ,ELSO发布的2021年新生儿呼吸衰竭ECMO支持指南已删除该项禁忌证。2 ECMO模式静脉-静脉(veno-venous , VV )模式 仅辅助肺功能,不具备 心脏辅助功能,选择该模式前需严格评估患儿心脏功能,包括心脏射 血分数、动脉导管开放及分流情况、应用正性肌力药物指数等。双血 管静脉插管(高流量VV-ECMO )主要应用于急性难治性低氧血症(如 新生儿急性呼吸窘迫综合征),单根双腔插管(低流量VV-ECMO ) 适用于二氧化碳(CO2 )清除,以此防止或减少机械通气引起的肺损 伤。单根双腔插管弊端为再循环、右心房穿孔风险高19,另外, 由于新生儿体重偏低,静脉放置12 Fr插管难度大,国内缺乏适合新 生儿单根双腔ECMO插管,目前国内新生儿呼吸支持ECMO均为VA 模式。2.2静脉-动脉(veno-arterial , VA )模式 同时具备心肺辅 助功能,适用于呼吸衰竭合并新生儿持续性肺动脉高压,严重影响心 脏功能和循环功能稳定的患儿,右心房到主动脉转流可以同时减轻右 心室前后负荷,VA模式的主要问题是与结扎颈动脉和从ECLS回路将 血液重新输入体循环相关的脑卒中风险。3设备及管理 3.1非血栓形成管路ECMO管路的低非特异性蛋白质吸附、抗血 栓形成和抗菌性涂层的开发将防止全身肝素化,并降低在早产儿中使 用ECLS的风险。目前实验研究阶段的方法包括使用肝素模拟聚合物、白蛋白涂层、血液相容性水凝胶、弹性蛋白激活外表、内皮/自体细胞 涂层外表、两性离子聚合物、纳米粒子等20 。已经开发的可模拟 内皮抗凝生理功能,产生和释放低浓度NO的聚合物材料,如NO聚 合物涂层21 、肝素化-NO双层涂层22 、阿加曲班/正己烷亚 甲基/NO聚合物涂层23 等,具有局部抗血小板、抗血栓形成特性。 除了管路涂层,NO还被混合到膜肺气体中以减少膜肺内的血小板消 耗和激活24 ,限制体外循环的炎症反响25 o 3.2人工胎盘 极低胎龄新生儿面临着极高的发病率和病死率26 ,几乎所有胎龄 30周和体重 24 h , n = 5 )28 0由于极低胎龄新生儿血管极细,单管双腔插管转化为临床使 用时无法到达目标流量,Kading等29 发现潮流灌注的单腔单管 颈静脉插管是双血管插管模式的可行替代方案,可维持胎儿循环、稳 定的血流动力学和24 h的充分气体交换,但是这种潮流灌注存在湍流 所致溶血、周期性灌注所致血栓形成等问题,可以通过在回路中添加 一个充气气囊提高容量解决溶血问题和使用新型非血栓形成管路抗 凝,未来研究仍需要更大量样本研究评估并改进系统问题。体外人工 胎盘支持极早产儿的巨大潜力,将改变极低胎龄新生儿的治疗方法。3.3植入式人工肺 植入式人工肺是由低阻氧合器(有泵或无泵)通过串联植入(肺动脉到肺动脉)或并行植入(肺动脉到左心室),具 有与心室辅助装置类似的便携、自动化等优点,适合院外或居家使用, 目前处于临床前研究阶段。小型化便携式儿科集成泵肺装置(pediatric pump-Lung , PediPL )是专门为儿童设计的一种型号, 将其放置在右心房和主动脉之间,在多项评估PediPL在体性能的幼 年绵羊模型中稳定可行,30 d内平均血流量保持在(1.140.46 ) L/min ,动脉血氧饱和度为0.950.02o在幼年绵羊呼吸衰竭模型中, PediPL在VV模式中维持4 h稳定呼吸30-33 o匹兹堡大学团队 运用匹兹堡儿童无泵肺(P-PAL )支持了 6只绵羊46 h ,研究发现 P-PAL具有良好的气体交换和流速,无明显溶血34 。最新由密歇 根大学体外生命支持实验室开发、计算机驱动的血气分析反响控制系 统,能够自动调节人工肺中CO2的去除,可考虑作为人工肺系统中的 控制器,在不同的患者条件下自动调节泵速以到达设定的流量,滴定 泵速和气流量以到达目标动脉血气值35 。人工肺的研发将提高患 者的移动性,使患者可以在重症监护病房外或在家中自动控制。3.4 体外CO2清除 人工肺的进一步研究促进了体外CO2清除技术的发 展。体外CO2清除基本原理是通过碳酸氢盐透析去除CO2 ,非碳酸 氢盐缓冲液恢复正常血液pH值,或通过固定在气液膜中的碳酸酊酶、 中空纤维及呼吸电渗析等增加前膜血液和膜肺气体之间的CO2压力 梯度,实现CO2清除,具备在低流量(0.200.25 L/min )、更小插 管的条件下到达选择性的CO2最大化清除优势,防止或减少了机械通 气引起的肺损伤36 。一项多中心前瞻性观察性研究说明,运用ECMO对中度ARDS患者进行CO2清除的超保护通气策略是可行的,但不良事件的发生率相对较高,如管路血栓(14% )、溶血(12% ) 和出血(14% ) 37 o此项研究针对的人群是成年人,尚缺乏应用 于新生儿的研究。3.5清醒ECMO清醒ECM。可以减少镇静需求, 减少镇静和机械通气并发症,便于监测神经系统并发症及促进康复和 清醒。近年来清醒VV-ECMO最先应用于等待肺移植的呼吸衰竭成人 和儿童,一项回顾性病例对照研究显示,清醒ECMO患者比常规机械 通气患者的存活率更高38 。Costa等39 首次报告了新生儿清 醒ECMO ,发现拔除气管插管促进了 ECMO期间并发的气胸愈合, 防止呼吸机相关性肺和气道损伤,同时防止与胸腔穿刺相关的出血风 险。另外,对于2 L/min以下鼻吸氧或经鼻高流量吸氧患儿可以进行 奶瓶喂养,ECLS支持的患儿采取肠内喂养不会增加并发症,还 有可能提高存活率40 。最近笔者单位报告了 3例爆发性心肌炎患 儿清醒下行VA-ECMO支持41 ,其中1例患儿因恶性心律失常再 次行机械通气,3例患儿均存活出院,笔者经验是通过谨慎评估, VA-ECMO支持下的爆发性心肌炎患儿撤离呼吸机和适当减少镇静是 平安的,不会影响ECMO的有效运行。但尚缺乏清醒ECMO在儿科 人群的最正确启动时机及支持指征,未来仍需进一步研究儿童清醒 ECMO的临床益处与风险效益。4预后与随访4.1预后新生儿ECMO存活者短期问题包括喂养、生长和持续性 肺部问题,长期并发症为随时间突显的神经系统
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