一种新的头孢吡肟合成工艺 以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。头孢吡肟； GCLE； 一锅法； 合成ABSTRACTCefepime was synthesized from GCLE via nucleophilic substitution on C-3 position, one-pot cleavage of C-7 and C-2 protecting group and condensation on C-7 position. A good quality product was obtained with the total yield 36%. This method was simple, rapid and easy to scale up industrially.KEY WORDSCefepime;GCLE;One-pot reaction;Synthesis头孢菌素类抗菌药物已由第一代产品发展至第四代，甚至出现了第五代研究开发之势。已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好的活性，同时保持了对革兰阳性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特点。头孢吡肟为第四代头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发，1993年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌-内酰胺酶等特点，且具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。1983年9月首次发表了头孢吡肟的合成方法1，方法以7-苯乙酰氨基头孢菌素为起始原料制备而成。该文献描述了两条制备途径：第一条是先上7位侧链，后将3位活化，再接上3位侧链；第二条是先活化3位，上侧链，再转变7位侧链。两者的反应物和产物均需使用保护和脱保护步骤，其中第一条是首选反应，它的产物需过柱纯化来分离2和3异构体，所以产物是以在室温和高温中不稳定的两性离子形式存在。后来有文献发表了比两性离子形式对温度更稳定的结晶性头孢吡肟盐2。另有一些文献描述了制备头孢吡肟工艺过程的全部或一部分，按文献1的反应途径分类：第一类先上7位侧链，再接3位侧链文献3详细描述了以7-苯乙酰氨基-3-羟甲基头孢烷酸二苯甲酯为原料，经脱7位保护、3位氯甲基化，用带保护基的氨噻肟乙酸酰化7位氨基，再进一步活化3位甲基后接上3位侧链，最后脱保护制得产物。文献4，5主要描述了7-ACA的7位氨基被带苯乙酰基或苯氧乙酰基的氨噻肟乙酸酰化的一个方法。最后简单地提及继续3位反应可制备几种头孢菌素，其中包括头孢吡肟。第二类先上3位侧链，后上7位侧链文献68报道了使用氨噻肟乙酰氯或氨噻肟乙酸的硫酯及含硫磷酯做酰化剂合成头孢吡肟，收率54%73%。文献9，10描述了以7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸二苯甲酯为原料，通过保护7位，活化3位，上3位侧链，再脱除7位和2位的保护基，得到头孢吡肟重要的中间体7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐。文献1113描述了以7-ACA为起始原料，用Freon TF为溶剂，通过使用HMDS，将7-ACA上的活性基团保护，然后用TMSI活化3位，用N-甲基吡咯烷进行亲核取代反应，通过醇解脱除保护基，再酸化制得无3的中间体7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐，同时描述了继续酰化制备头孢吡肟的工艺。文献14报道了以7-ACA为起始原料，以C58环烷烃做溶剂，通过硅基化保护及脱保护制备无3的、稳定的、结晶性7-氨基-3-(1甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐，再转化成头孢吡肟。纵观以上文献，我们发现均存在各种各样的缺陷。有的所述步骤繁多，有的使用溶剂不符合环保要求，有的反应条件苛刻(如低温、时间长、无水等)。我们探索的头孢吡肟合成工艺，以具有活性C-3功能的新型头孢菌素中间体GCLE(7-Phenylace-tamido-3-chloromethyl-cephalosporanic acid p-meth-oxybenzylester，中文名：7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-头孢烷酸对甲氧基苄酯)为起始原料，在参考上述及其它相关文献9，1517的基础上进行试制，先加入碘化物进一步活化3位，再加入N-甲基吡咯烷进行3位亲核取代反应，“一锅法”脱7-位和2-位保护基制得7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐；然后采用活性酯法进行7位缩合，制得头孢吡肟(Scheme 1)。