癌症化疗引发的呕吐防治美国NCCN止吐临床实践指南(V.1.2013)解读孙元珏 姚阳 上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科控制癌症患者化疗呕吐的基本原则预防恶心、呕吐才是根本目标，接受中、高度致吐风险化疗的患者在化疗结束后恶心、呕吐仍可能分别持续2天和3天，化疗呕吐风险期需要止吐治疗贯穿始终。当采用合适的药物剂量时，口服和静脉止吐治疗的疗效相似，需要注意特殊止吐药本身的不良反应。止吐药的使用应根据化疗药物的致吐风险、既往使用止吐药的经验以及患者因素等决定。此外，癌症患者其他潜在的致吐因素还包括完全性或不全性肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱（高钙血症、高血糖、低钠血症）、尿毒症、阿片类麻醉药物的使用，以及肿瘤本身（如使用长春新碱等）、化疗本身、糖尿病等因素导致的胃部疾病，精神心理因素（焦虑、预期性恶心呕吐）等。治疗与放化疗无关的恶心、呕吐可参见2012年美国NCCN姑息治疗临床实践指南。多药方案化疗诱发的恶心、呕吐，其治疗方案要基于致吐风险最高的药物制订，除了使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂外，还需要防治与恶心容易混淆的消化不良症状。生活方式的改变也能减缓恶性、呕吐，诸如进餐次数减少、食物的选择、食物数量、吃室温的食物等。饮食咨询也可能有用，可以参考美国国立癌症研究所（National Cancer Institute,NCI）制订的“饮食问题与解决方法”。高致吐风险静脉化疗引发的急性和延迟性呕吐防治高致吐风险静脉化疗前推荐5-HT3受体拮抗剂+类固醇+NK-1受体拮抗剂3类药物联合止吐治疗，除防治顺铂50 mg/m所致的CINV措施为类证据，其余均为A类证据。在三药联合基础上，可根据患者实际情况在化疗第14 d每46 h合用镇静剂罗拉西泮(氯羟安定)0.52 mg口服或静脉注射或舌下含服、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。5-HT3受体拮抗剂 推荐的4种5-HT3受体拮抗剂疗效相似，应用方法如下：多拉司琼：仅推荐化疗第1天100 mg口服，因其静脉注射可能增加心律失常的风险。格拉司琼：化疗第1天2 mg 1次或1 mg 2次口服或0.01 mg/kg(最大1 mg)静脉注射或在化疗开始前大约2448 h以3.1 mg/d(总剂量维持在34.3 mg)速度经皮输注，最多持续7天。昂丹司琼：化疗第1天1624 mg口服或816 mg(最大剂量32 mg/d)静脉注射，美国FDA推荐昂丹司琼静脉注射最大单次剂量为16 mg，原因是32 mg可能增加心电图上QT间期延长的风险。帕洛诺司琼：化疗第1天0.25 mg静脉注射(首选)。美国NCCN部分成员单位支持在化疗2 1第2、3天继续使用上述、和。类固醇药物 与阿瑞吡坦125 mg口服合用时：推荐类固醇药物地塞米松剂量为第1天12 mg口服或静脉注射，第24天每天8 mg口服1次。与福沙吡坦150 mg静脉注射联合应用时：推荐地塞米松第1天12 mg口服或静脉注射，第2天每天8 mg口服1次，第34天每天8 mg口服2次。类固醇药物与白细胞介素-2和干扰素合用属于禁忌证。NK-1受体拮抗剂 推荐阿瑞吡坦化疗第1天125 mg口服，第23天80 mg口服；第1天仅福沙吡坦150 mg静脉注射。中度致吐风险静脉化疗引发的呕吐防治常规治疗方案 中度致吐风险静脉化疗第1天推荐5-HT3受体拮抗剂+类固醇NK-1受体拮抗剂联合止吐治疗。5-HT3受体拮抗剂推荐多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼和帕洛诺司琼为首选(类证据)，具体用法与防治高致吐风险静脉化疗相同。类固醇药物推荐化疗第1天地塞米松12 mg口服或静脉注射。高致吐性药物的引发的呕吐防治 防治卡铂、顺铂等致吐性高于其他中度致吐风险药物引起的恶心、呕吐时，可在地塞米松、5-HT3受体拮抗剂基础上加入NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦，推荐化疗第1天阿瑞吡坦125 mg口服或福沙吡坦150 mg静脉注射。化疗第23天推荐5-HT3受体拮抗剂单药(除非化疗第1天已使用帕洛诺司琼)或类固醇单药治疗，不推荐帕洛诺司琼在化疗期间每天使用，因其半衰期为40 h，对控制延迟性呕吐有显著优势。类固醇药物推荐地塞米松8 mg每天口服或静脉注射。如果口服NK-1受体拮抗剂第1天已使用，也推荐阿瑞吡坦80 mg口服地塞米松8 mg每天口服或静脉注射治疗。上述推荐内容仅对防治卡铂(CBP)300 mg/m、环磷酰胺(CTX)6001000 mg/m、阿霉素(ADM)50 mg/m所致的CINV为类证据。可根据患者实际情况在化疗第13天每46 h合用镇静剂罗拉西泮(氯羟安定)0.52 mg口服或静脉注射或舌下含服、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。 222低度或极低度致吐风险静脉化疗引发的呕吐防治(A类证据)药物选择 包括地塞米松12 mg每天口服或静脉注射，但禁止与白细胞介素-2和干扰素合用；甲氧氯普胺1040 mg口服或静脉注射，必要时每46 h重复1次；丙氯拉嗪10 mg口服或静脉注射，必要时每6 h重复1次(最大剂量40 mg/d)。不良反应预防 使用甲氧氯普胺和丙氯拉嗪的患者出现肌张力异常时，推荐应用苯海拉明2550 mg每4 h或6 h口服或静脉注射，对苯海拉明过敏者，可换用苯托品12 mg静脉注射或肌肉注射，如需控制不良反应，可后续口服苯托品12 mg每天1次或2次。必要时氯羟安定0.52 mg每4 h或6 h口服或静脉注射1次，也可合用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。极低度致吐风险化疗无需常规预防用药。口服化疗呕吐的预防(A类证据)口服，格拉司琼2 mg每天1次或1 mg每天2次口服，昂丹司琼1624 mg每天1次口服。必要时氯羟安定每4个或6个h0.52 mg口服或舌下含服1次，也可合用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。低-极低度致吐风险化疗 如出现恶心、呕吐，推荐化疗前和后续每天使用甲氧氯普胺1040 mg，必要时每4个或6个h重复1次；或丙氯拉嗪10 mg口服或静脉注射，必要时每6个h重复1次(最大剂量40 mg/d)；或氟哌啶醇12 mg口服，必要时每4个或6个h重复1次。必要时氯羟安定每4 h或6 h 0.52 mg口服1次，也可合用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。持续恶心、呕吐者推荐口服5-HT3受体拮抗剂。口服与静脉化疗联合应用 此时，应该使用静脉化疗推荐的止吐治疗。多个口服化疗药物联合应用，致吐风险可能增加，需要预防性止吐治疗。突破性CINV的治疗(A类证据)治疗原则 突破性呕吐是指预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐。呕吐治疗的一般原则是联合应用不同作用机理的其他有效的止吐药物,包括苯二氮卓类药物罗拉西泮(氯羟安定)，大麻酚药物屈大麻酚、大麻隆，其他药物如氟哌啶醇、甲氧氯普胺等。治疗突破性呕吐强调按时给药，而不是按需给药。使用后若恶心、呕吐得到控制，继续原方案治疗；若恶心和/或呕吐未能控制，需要重新评估并调整药物剂量其他治疗方法，下周期治疗时应采用止吐强度更高一级的治疗。若频繁呕吐使患者无法口服止吐药物，直肠或静脉用药较为合适，同时需要保证足够的入液量，注意防治电解质紊乱。下一周期化疗前如何使用止吐药物需要再次评估，注意各种与突破性呕吐相关的非化疗因素，诸如脑转移、电解质紊乱、肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常以及其他合并症。药物选择 基于当前防治呕吐策略的评估而定，部分患者需要联合使用几种不同作用机理的止吐药物。其中多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺、氟哌啶醇、皮质激素、罗拉西泮(氯羟安定)等是治疗突破性呕吐的必需用药，大麻隆已被美国FDA批准用于对传统止吐治疗无效的患者。止吐效果不佳时如何应对？ 如果前次化疗期间止吐疗效不佳，在下一周期化疗前，无论是化疗第1天还是化疗后的止吐方案均需要重新评估，推荐采取以下措施：既往未用阿瑞吡坦者可加用该药；加用其他止吐药物如多巴胺受体拮抗剂(甲氧氯普胺或氟哌啶醇)；调整5-HT3受体拮抗剂使用的强度或频率，或尝试换用其他5-HT3受体拮抗剂，但疗效不肯定；如果患者接受的是姑息性治疗，可以考虑使用其他疗效相似、致吐风险小的化疗方案；止吐药物同时合用抗焦虑药物。如果患者无法区分胃灼热感与恶心，或出现消化不良症状，可以考虑予质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂制酸治疗。3