lgG4相关性疾病lgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类 疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征。常 见受累 器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程 可导致弥漫性肿大。该类疾病对皮质激素治疗反应良好。【历史】IgG4相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎(AIP)的研究。自身免疫性胰腺炎首先于1995年由Yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性 因素相关。AIP与IgG4相关性疾病阳性浆细胞的关系于2019年首次被介绍并提出，AIP常 合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组 织的(包括AIP)典型活检标本显示，有大量IgG4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。此 后，随着研究的不断深入，Kamisawa等于2019年首次引入IgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病，又称为lgG4多器官淋巴细胞增生综合征 (IgG ； -MOLPS)2019 年 Bjornsso 等建议使用 IgG4相关性胆管炎(immunoglobulin G associated cholangitis， IAC)这一名称。2019年，在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。【病理】IgG4相关性疾病的病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润，进而导致纤维化和硬化。组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾 病的特点，也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。肝、肺、垂体等可表现为炎性假 瘤，少见淋巴滤泡形成，淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉 均可受累。免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是CD4或CD8+TM胞和IgG4+浆细胞，其中lgG4+浆细胞30个/HP。【IgG的特点及发病机制】人类IgG有四个亚型：IgG1IgG。IgG。是IgG的一个亚类，健康人血清中 IgG4仅占IgG的36%。lgG4的产生需要Th2的辅助，与IgE类似，因此诱导IgE产 生的过敏原也可诱导产生IgG4o在体内lgG4非常活跃，处于动态的“ Fab-臂交换”过程中，这种半分子交换使 第1页之具有两个不同的抗原结合位点，常表现为单价抗体，不易形成大的免疫复合物。此 外IgG4与补体Gq和fcy受体的亲和力较低。这些特点使IgG4被认为是一种非致病 性的抗体。但Zen等报道的IgG4,相关化硬性胰腺炎和胆管炎患者，受累器官组织中 Th2细胞因子（IL-4，IL-5，IL-13）和调节细胞因子（IL-10、TGF-B ）表达上调。调节性T细胞阻止Th2免疫反应，它产生的IL-10可指导B细胞产生的抗体从IgE向 IgG4转换，导致组织大量lgG4+浆细胞浸润，而TGF-B促进组织纤维生成。以Th2和 调节性T细胞为主的免疫反应与过敏性疾病密切相关，提示该疾病的发病机制可能是 过敏反应，IgG4在其中是抑制性抗体。【IgG4浆细胞常累及的器官】IgG4相关性疾病累及多个器官或组织，包括胰腺、胆管、胆囊、唾液腺、腹膜 后、肾、肺、胃、垂体、甲状腺和前列腺等，该病临床谱广泛，包括米库利次病、自 身免疫性胰腺炎、间质性肾炎及腹膜后纤维化等多种疾病。【临床表现】该病主要见于老年人，发病年龄绝大多数在45岁以上，男女比例约为3:1。早 期无特异性症状，患者可有发热、乏力、体重下降等全身表现。IgG4相关性疾病虽然累及器官不同，但有其共同的特点，包括：一个或多个 器官或组织肿胀增大，似肿瘤性；IgG4阳性淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生 性浸润和硬化；血清IgG4细胞水平显著增高1350mg/L, lgG4阳性淋 巴细胞在组织 中浸润（IgG4阳性淋巴细胞占淋巴细胞的50鸠上）；对糖皮质激 素治疗反应良好。但因累及的器官和组织不同，IgG4相关性疾病又可有不同的特殊表现：1、米库利兹病：以双侧对称性唾液腺肿胀为主要表现，可伴眼干、口干及关节肿痛，常见于中老年男性，可与其他脏器病变同时存在，抗SSA及抗SSB抗体多为阴性。2、AIP:常出现于中老年男性，可表现为胰腺弥漫性肿大、慢性轻-中度腹 痛、糖尿病，有时常出现无痛性、波动性黄疸，影像学特征性表现为腊肠型胰腺肿 大。3、腹膜后纤维化：表现为腹膜后纤维组织增生，可导致腹腔内空腔脏器梗阻、腹主动脉周围炎等症状；4、垂体炎：主要表现为内分泌调节紊乱，影像学表现为垂体弥漫性肿大。此外，该病还可累及肾脏（间质性肾炎）、肺部（间质性肺炎）、淋巴结（肝 第2页门、肺门淋巴结肿大）、甲状腺（Riedels甲状腺炎）、胆管（硬化性胆管炎）、 前列 腺（前列腺炎）、蛛网膜（硬脑膜炎）、胃（胃溃疡）等，同时在眼眶、肺、 室管膜和乳腺等组织或器官尤其倾向于导致炎性假瘤。【辅助检查】多数患者出现高丫球蛋白血症，血清IgG、lgG4升高，IgG。/IgG比值升高。 lgG4 1350mg/L对诊断AIP敏感性和特异性均较高。部分患者可出现自身抗体，包括ANA类风湿因子、抗平滑肌抗体（ASMA和 抗 ds-DNA抗体，但其他疾病标志性抗体极少见，如干燥综合征（SS）的抗SSA/SSB抗 体、原发性硬化性胆管炎（PBC）的抗线粒体抗体（AMA）系统性血管炎的抗中性 粒细胞胞浆抗体（ANCA。一部分患者有炎性指标升高、低补体血症。胰腺、胆管受累者可有淀粉酶、胆红 素、肝酶、碱性磷酸酶升高。【诊断】目前尚缺乏IgG4相关性疾病的诊断标准，主要通过血清学检查、影像学改变和 病理学特点来综合考虑。目前对于AIP的诊断标准有多种：1、2019年日本胰腺协会（JPS）修改的AIP诊断标准如下：影像学显示主胰腺管弥漫性或节段性狭窄，管壁不规则，胰腺弥漫或局灶性增大。血清丫球蛋白、IgG或IgG4异常升高，或自身抗体阳性。组织学显示受累器官有淋巴浆细 胞浸润和纤维化。满足上述3项或同时满足+或+，除外胰腺或胆 管恶性肿瘤 可诊断为AIP。2、同年韩国也出台了 Kim标准，除上述标准之外，还包括了对激素治疗反应 和胰腺外的器官损害。3、2019年日本和韩国联合推出亚洲标准，仍主要包括了影像学、血清学、 病理学三方面，将激素实验性治疗作为可选择性标准，剔除了特异性较低的血清丫 球蛋白，不包括胰腺外器官受累。4、 2019年美国Chari等提出的HISORt （组织学、影像学、血清学、其他脏 器受累情况和对激素治疗的反应）诊断标准更为实用：可确诊的组织学特征；CT MRCPERCP有特征性改变及血清lgG4水平升高；糖皮质激素治疗有效。 1条标准者即可确诊。【鉴别诊断】1、 胰腺癌 中老年起病、无痛性梗阻性黄疸、影像学见胰腺包块的AIP 需与胰腺癌相鉴别。血清IgG4水平升高、胰腺组织免疫染色是主要鉴别方法，但少数 胰腺癌IgG4 1350mg/L; AIP胰腺标本的IgG4免疫染色显示IgG：细胞30个/HP, 胰腺癌患者也可由IgG4+细胞浸润，但一般V 10个/HP。也可使用血清CA99水平协助 鉴别，因为AIP患者血清CA99水平很少超过100IU/ml，而胰腺癌 患者则可明显升 高。2、 原发性硬化性胆管炎（PSC）好发年龄2545岁，与炎性肠病、胆管癌有 关，胆管呈串珠样改变，组织学为闭塞性胆管炎，胆管上皮糜烂，可伴肝硬化，病情 进行性进展，激素治疗无效。IgG4相关性胆管炎多为胆管下段狭窄，组织学可见淋巴- 浆细胞浸润，胆管上皮完整，70%勺患者血清IgG4升高。3、干燥综合征受累器官与IgG4相关性疾病相似，但以中老年女性多见，可 有抗SSA/SSB%体，血清IgG4不升高，受累器官如涎腺、胆管组织免疫组化 少见 lgG4+浆细胞。【治疗】目前（2019年）为止IgG4相关性疾病尚没有统一的治疗标准，但在治疗过程中 发现该类疾病普遍对糖皮质激素治疗反应敏感。临床治疗发现，IgG4相关性疾病对激素治疗反应良好，器官组织肿胀明显消 退，血清IgG4有所减低，临床症状体征显著改善；但长期激素治疗的不良反应会增 多，且停药后多有复发。本病的治疗首选激素。伴或不伴AIP的IgG4相关性疾病显示对激素治疗的反 应良好。目前对IgG4相关性胆管炎（IAC）激素治疗的剂量和疗程尚未达成共识。大 部分研究参照AIP的治疗方案，即开始使用泼尼松3040mg/d （0.6mg/kg），维持 12月后，每24周减量5mg逐渐减量至维持剂量（510mg/d），总疗程一般为 半年。停药指征除症状缓解、影像学表现恢复正常夕卜，还应包括血清IgG4滴度恢复正 常。AIP患者激素治疗总体有效率6070%复发率20流右，但大部分复发患者再次 应用激素仍有效，约6%勺患者需要小剂量（510mg/d）维持治疗，也有小部分患 者未经治疗却能自行缓解。大部分IAC患者对激素治疗反应良好，在黄疸消退和肝功能改善的同时，可见胆 道狭窄消失或减轻，长期观察无疾病复发。对于这些患者，3个月疗程的激素治疗即 足够。也有部分患者激素治疗后胆管狭窄持续存在，或激素虽有效，但在激素撤退 后或在撤退过程中出现疾病复发。因此，在激素治疗过程中及撤退后，须监测血清 IgG4水平、生化学、影像学及临床表现变化情况，仔细观察激素治疗效果及疾病的复 发。对激素治疗无效者，可考虑加用免疫调节药物。对复发者，可再次使用激素 治 疗，部分患者仍有效，但因长期使用激素的明显副作用，尤其是老年患者，故可加用 硫唑嘌呤（2 2.5mg/kg），以减小激素剂量，或改用硫唑嘌呤以预防复发。此外，霉酚酸酯（0.75g，2次/d）和环磷酰胺亦有效。对激素、6-巯基嘌吟 抵抗 的患者使用利妥昔单抗有效。对免疫抑制治疗应答不理想的患者，可考虑内镜逆行胰 胆管造影术（ERCP下放置胆管支架以解除胆管梗阻。【预后】对本病预后所知尚少，有人总结MOLPS勺预后发现，部分患者可自行缓解， 17%的患者病情复发，lgG4水平升高是复发的敏感指标。