口服缓控释给药系统的研究进展黄桂华缓控释给药系统的研究始于20世纪50 年代，1965年开始有文献发表，70 年代被医学 界认可，此后取得了很大突破，上市药物品种和制剂类型逐渐增多。在释放系统中研究最多、 发展最快的是口服缓释、控释制剂，是近代国内外医药工业发展的重要方向，由于开发周期 短，投入较少，经济风险低，且因产品技术含量增加而附加价值显著提高等优点而被制药工 业看好。一、概述（一）缓释、控释制剂的概念、特点1. 缓释制剂（sus tained-release prepara tions）系指在规定的释放介质中，按要求 缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普 通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。2. 控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓 慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药 频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂 是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快 后慢的非恒速释药，即按一级动力学或 Higuchi 方程等规律释放药物。其二是体内药物动力 学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达 不到这样的效果。3. 缓释、控释制剂的特点（ 1 ）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。（2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降 低药物的毒副作用。（ 3）增加药物治疗的稳定性。（ 4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。 虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药 物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给 药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不 能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。（二）缓释、控释制剂的载体材料口服缓控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有骨架材料和包 衣材料等。1. 骨架材料 采用骨架技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料 和不溶性骨架材料三大类。（1）亲水凝胶骨架材料 主要是一些亲水性聚合物，其特点是遇水或消化液后经水合 作用而膨胀，并在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用透过凝胶 屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而延缓，材料的亲水能力是控制药物释放的主要因 素。常用的亲水凝胶骨架材料有：天然胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等； 非纤维素多糖类，如甲壳素、甲壳胺、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）、卡波姆、半乳糖甘露聚糖 等；高分子聚合物，如聚维酮（PVP）、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇PVA）等； 纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟 丙基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素（HEC）等，其中HPMC （黏度4000 Pas100000 Pas） 最常用。（2）溶蚀性骨架材料 主要是疏水性强的脂肪类或蜡类物质，其特点是在体温下骨架 逐渐溶蚀，药物从骨架中释放，释放速率取决于骨架材料的用量及溶蚀性。如果在溶蚀性骨 架材料中加入硬脂酸钠、三乙醇胺等溶蚀性的表面活性剂，可在不同程度上增加药物的释放 速度。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸（十八酸）、硬脂醇（十 八醇）、单硬脂酸甘油酯等。（3）不溶性骨架材料 主要是不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。其 特点是口服后不被机体吸收，骨架材料无变化地由粪便排出。常用的有乙基纤维素（EC）、 聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。其中EC是应 用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一，在药剂中有多种用途。在国际市场上EC有很多新 型号，如标准型4优级（黏度35.5mPas）、标准型7优级（黏度68mPa s）、标准型 10优级（黏度911mPa s）、标准型20优级（黏度1822mPa s）、标准型100优级* （黏 度90110mPas）等，供不同用途使用。制备控释膜时，可选用标准型7、10及20优级 品，一般包衣时可选用中型号5、 15或其混合物，制备微囊时可用标准型45或100优级品， 制粒时可用标准型10、 20或45优级品。2包衣材料 采用包衣技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括胃溶型、肠溶型和不溶型材料。（1） 胃溶型包衣材料 常用的有羟丙甲纤维素（HPMC，黏度3 Pas15Pas） 2% 3%水溶液或30%70%乙醇溶液、羟丙基纤维素（HPC） 2%水溶液、聚维酮（PVP） 5%10%水 溶液或5%10%乙醇溶液、甲基纤维素（MC）、聚乙烯醇（PVA）和丙烯酸树脂号等。（2）肠溶型包衣材料 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲基纤维素酞酸酯 （HPMCP）、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、虫胶、玉米朊、Eudragit L100和EudragitS 100 （即丙烯酸树脂II号和III号）等。（3） 不溶型包衣材料 常用的有乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素（CA）、聚乙烯、聚丙 烯、聚丙烯酸树脂Eudragit RL 100和Eudragit RS 100等。乙基纤维素除在控释包衣中广 泛应用外，还能与其他纤维素聚合物，尤其是与HPMC混合，可以提高膜的韧性及增加片子 表面的光泽，同时还可获得适宜释药性能的包衣膜。目前，市售的Surelease和Aquacoat 均为采用乙基纤维素与适宜增塑剂或其他添加剂制成的水分散体型包衣材料。 Eudragit RL 为高渗型丙烯酸树脂，EudragitRS则为低渗型丙烯酸树脂，两者混合应用可获得不同渗透 性的缓释包衣膜，是应用于缓控释制剂最多的丙烯酸树脂成膜材料。(三) 缓、控释制剂的释药原理 缓控释制剂释药原理包括：溶出原理、扩散原理、溶蚀与扩散相结合的原理、渗透压原 理和离子交换作用。1溶出原理药物的溶出可用 Noyse-whitney 方程表示：dC =竺(C - C)(1)dt Vh sdC式中：丁 为溶出速度；S为固体的表面积；D为药物的扩散系数；V为溶出介质的体dt积；h为扩散层厚度；CS为药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；C为t时间药物浓度。根据Noyse-whitney方程，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓 慢释放，达到延长药效的目的。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多，常用的方法有：(1) 将药物制成溶解度小的盐类或酯类：溶解度大的固体药物在体内吸收快，排泄也 迅速，显效时间短。如果将其制成难溶性的盐或酯类，可延长药物在体内的作用时间，达到 长效的目的。如临床上常用的抗菌药红霉素，普通药物一天给药4次(6h给药一次)，每次 0.20.5g,制成红霉素乳糖酸盐注射液后，12h给药一次，每次剂量为0.10.2g；青霉素钾(钠)盐与普鲁卡因生成青霉素普鲁卡因盐(1:250),作用时间由原来5h延长到12h。(2) 与高分子化合物生成难溶性盐类：鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物 碱类形成难溶性盐，其药效比母体药物延长。碱性蛋白(如鱼精蛋白)与胰岛素结合成溶解 度较小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐生成鱼精蛋白锌胰岛素，药效从6h延长到1824h。(3) 控制颗粒大小：药物的溶出速度与其表面积有关，难溶性药物颗粒直径增加，表 面积减小，吸收速度减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒大部分超过10p m，其作 用时间可达30h，半慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒大部分超过2p m,作用时间仅为12 14h。再如口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为203.4mg，而服用相同剂量 未经微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量仅为149.9mg。2扩散原理药物以扩散作用为主释放药物的过程可用Ficks第一扩散定律表示。dM ADKAC二 (2)dt LdM式中：为释放速度；A为表面积；D为扩散系数；K为药物在膜与囊心之间的分配dt系数；L为包衣层厚度； C为膜内外药物浓度之差。药物扩散包括三个方面：通过水不溶性膜扩散；通过含水性孔道的膜扩散；通过 聚合物骨架扩散。利用扩散原理达到缓控释作用的方法有：包衣、制成微囊、制成不溶性骨 架片、增加黏度以减小扩散速度、制成乳剂和植入剂等。(1) 包衣 随着辅料行业突飞猛进的发展，高分子材料不断引入制剂工业，使用包衣法制备缓、控释片剂、胶囊剂越来越趋向合理化，释药速率更理想化。例如将含药颗粒或小 丸分成若干份，分别包上不同厚度或不同释药性能的衣料，然后按照一定比例组合在一起得 到释药速度不同的缓释制剂，装入胶囊或压制成片，其释药特性由包衣材料性能或包衣厚度 决定，同种材料包衣厚度不同，颗粒或小丸的释药速率不同，不同释药速率的颗粒或小丸组 合后释药曲线接近于正态分布。（2）制成微囊 微囊是由囊材和囊心物组成的，囊材分为天然的、合成的和半合成的 高分子材料，由囊材包裹药物形成微囊的技术称为微型包囊术，囊膜相当于半透膜，在胃肠 道中水分可自由进入囊膜内，溶解囊内药物形成饱和溶液，通过扩散作用释放药物。释药速 度由囊膜厚度、孔径及弯曲程度决定。（3）制成不溶性骨架片 以不溶性的无毒塑料为骨架材料与药物制成片剂，通过胃肠 道将所含的药物释出，而片剂骨架无变化地随粪便排出。水溶性药物较适于制备此类骨架片。（4）增加黏度以减小扩散速度 增加黏度以延长药物作用的方法主要用于注射剂、滴 眼剂或其它液体制剂。其主要理论依据是Fick s第一扩散定律，式（15-3）中的D为扩散系 数。(3)(4)RTD =N f0f 二 6n rn式中：R为气体常数；T为绝对温度；为阿佛加德罗常数；f为摩擦系数；n为介质 的黏度。由此可知，溶液的黏度越大，药物扩散阻力越大，扩散速度越慢。增加溶媒黏度的主要 方法是在溶液中加入适宜的高分子材料，如3% CMC 用于普鲁卡因注射液，使止痛时间延长 至24h；将1.4%PVA用于2%毛果芸香碱滴眼剂中，作用时间由28min延长至50min等。（5）制成乳剂 将水溶性药物制成W/O型乳剂，在体内水相中的药物先向油相扩散， 再由油相分配到体液，达到长效作用。3溶蚀与扩散、溶出结合亲水凝胶骨架片已广泛用于缓控释制剂的研究，其释药过程包含以下几个步骤：骨架片 遇消化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层；表面药物向消化液中扩散；凝胶层继续水化骨 架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；骨架同时溶蚀，水分继续向片芯渗透，骨架完全溶蚀 药物全部释放。4渗透压原理 （见第二部分）5离子交换作用离子交换作用通过树脂交换进行。常用的树脂由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的 重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换团接触 时，通过交换将药物游离释放出来。如阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换，或阴离子 交换树脂与有机酸盐交换，即成药树脂。干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服，在胃肠液 中，药物再被交换而释放于消化道中。维生素B类、烟酸、泛酸、叶酸和麻黄碱、阿托品、 苯丙酸、异丙嗪等均曾制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚小，故剂量大的药物不适于 制成药树脂。（四）缓、控释制剂的设计1药物选择（1）根据临床应用选择药物 制备缓释、控释制