原料药杂质管理规程起草人日期年月日执行日期2015年05月01日审核人日期年月日颁发部门质保部批准人日期年月日分发部门质保部（）份 质检部（）份生产设备部（）份 物资部（）份销售部（）份 综合办（）份财务部（）份变更记载：修订号执行日期002010年06月01日012015年05月01日021. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。4. 内容：4.1杂质的定义及分类4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。4.1.2分类：按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质有关物质起始原料中间体、副产物降解产物聚合物异构体多晶型杂质（2）无机杂质无机盐阴离子阳离子重金属催化剂过滤介质、活性炭（3）有机挥发性物质残留溶剂按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。4.2杂质的检测方法原子吸收分光光度法：检查金属杂质毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性）拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）4.3杂质的控制4.3.1残留溶剂控制标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查；建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法；应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解；方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰；采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题共出峰干扰 热降解干扰 基质效应的影响药品溶解性的影响 溶剂介质的影响 4.3.1.2药物研发中残留溶剂研究存在问题：表述不全面或不准确对色谱图中出现的未知峰未进行研究试验条件未进行考察方法学验证不全面4.3.2无机杂质的控制4.3.2.1无机杂质来源：来自工艺、原料或降解产物4.3.2.2主要控制项目有：氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物、重金属等。4.3.3有关物质控制4.3.3.1有关物质的来源起始原料中间体、副产物降解产物聚合物异构体多晶型杂质4.3.3.2分离及检测方法4.3.3.2.1高效液相色谱法关于系统适用性试验要求：色谱柱大多为反相高效液相法，采用C18、C8、苯基等键合硅胶填料，以C18为最常用；目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多，方法研究时应注意粗放度考察；还有的采用离子色谱法，采用离子色谱填料。也有采用分子排阻色谱法，有的采用亲水改性硅胶；关于系统适用性试验要求：流动相在保证灵敏度的前提下，一般采用等度洗脱；必要时可采用梯度洗脱方式（如：多杂质组分的分离，等度洗脱分离效果不佳；或杂质性质相差较大，等度洗脱时间过长，损失灵敏度）流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。关于系统适用性试验要求：检测器一般采用紫外检测器：波长的选择更加关注杂质的最大吸收或最佳检测参数，以提高杂质的检测灵敏度；难以兼顾各杂质可选择多波长检测；部分品种采用蒸发光检测器：谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要实验参数进行描述。关于系统适用性试验要求：分离度2010年版加强了对分离度的要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。要求杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。关于系统适用性试验要求：拖尾因子对于在色谱系统中峰形非对称的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。关于系统适用性试验要求：灵敏度试验通过配制灵敏度试验溶液（主成分浓度一般与报告限一致），并规定灵敏度试验溶液中主成分的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。关于系统适用性试验要求：报告限通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，可保证积分参数设置的合理性和一致性。关于定量方法 （1）杂质对照品外标法：采用杂质对照品，按外标法计算，应注意该杂质线性范围的考察。（注意：如引入了定量杂质对照品，则该杂质对照品的质量应满足定量要求。）（2）加校正因子的自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成分的校正因子。（用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化），采用加校正因子（超出0.91.1）的主成分自身对照法进行检查。 （3）不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采用了这种方法对杂质进行控制。 （4）峰面积归一化法：2010版化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组分和最大组分的检测响应是否在主成分的线性范围内。谨慎使用。 4.3.3.2.2气相色谱法系统适用性要求例1：壬苯醇醚（游离环氧乙烷）分离度例2：甘油（二甘醇、乙二醇与其他杂质）分离度、重复进样精密度4.3.3.2.3薄层色谱法优化方法，分离度试验和灵敏度试验例1：司坦唑醇与美雄诺龙分离度例2：苏氨酸（其他氨基酸）供试品溶液（10mg/ml)对照溶液(0.05mg/ml)灵敏度测试溶液(0.02mg/ml) 混合对照品溶液（苏氨酸和脯氨酸）分离度规定：灵敏度测试溶液应显一个明显斑点，混合对照品溶液中应显两个清晰分离的斑点，供试品溶液除主斑点外所显杂质斑点的个数不得超过1个，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深（0.5%）。4.4原料药有关物质的分析方法4.4.1方法学要求：1）专属性：a、已知杂质：可采用在供试品中加入杂质对照品的方式。b、未知杂质：用含有杂质的样品进行测定，如粗品和母液。采用破坏方式检测，如强光、酸、碱、高温、高湿或氧化反应等方式。必要时用二极管阵列或质谱检测，进行纯度检查。特别应关注稳定性试验中出现的重点杂质。2）检测限和定量限：目视法和信噪比法。信噪比法：检测限的信噪比应大于3：1。定量限的信噪比应大于10：1。3）线性范围：一定要涵盖全部测定浓度，特别是面积归一化法。4）准确性和重复性试验：针对已知杂质，采用杂质对照品法。5）耐用性：应考察因素：被测溶液的稳定性、样品提取次数、时间、流动相的组成和pH值、色谱柱、柱温和流速等。6）建立方法应采用几种不同的分离方法或不同测试条件，以便对比结果，选择较佳的方法。7）应考虑方法普遍适用性，所使用的仪器和试剂易于获得特殊试剂应在质量标准中说明。8）特殊试剂应在质量标准中说明。4.5原料药杂质档案4.5.1按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。4.5.2杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。4.5.3杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。4.5.4应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。4.5.5杂质档案类似于有关物质的图谱。一般是这样建立的：要有稳定的生产工艺，这样生产出的产品的质量是稳定的，也就是说，产品中所含的杂质数量、杂质含量是相对稳定的。这是重要前提。如果有标准品，先建立标准品的HPLC的谱图。随即选取不同时间生产的产品，按含量方法检验，批数10批或更多，一定要有代表性。分别用HPLC检验，得到每批的产品图图。对这些产品的图谱进行分析，检查最多含有几种杂质，将含有最多杂质的HPLC的产品图谱，暂作为杂质标准图谱档案。结合生产使用的原材料，生产过程中可能产生的降解物或生成的其他物质（可采用破坏试验手段），对每一个杂质，进行定性；按现有手段，不能定性的，也要结合生产工艺和产品的理化特性逐一分析，日后可有条件时，在定性。在上面的基础上，通过比较日常生产的产品的检验结果，一杂质数量最多的的一张产品的HPLC图谱，作为该产品的杂质档案图谱。也就是产品的杂质标准图谱。建立了杂志档案标准图谱后，就可以把每批产品的杂质和档案图谱进行比较。来考察生产工艺或贮藏条件对质量的影响。如果，发现产品图谱中的杂质个数你档案图谱多了一个或是少了一个（或更多），那么我们就要分析，是什么原因造成的，是生产工艺波动，人员操作失误，还是其他原因。4.6研究程序4.6.1原料药杂质研究应制定研究方案，内容应包括：研究目的、研究范围、研究小组成员及职责、研究依据、研究时间、研究内容、结果分析、结论及评价。4.6.2研究目的：简要说明原料药在生产过程中可能出现的已知或未知杂质，并结合强降解试验结果、加速/长期稳定性试验结果，对原料药的杂质情况进行综合分析研究，对长期/加速稳定性数据中的杂质进行汇总，并列入年度质量审核报告中，研究周期到产品复检期为止。4.6.3研究范围：原料药相关物质检测方法选择性的确认、原料药杂质情况确认及杂质变化趋势。4.6.4研究依据：ICH指南12.8（ValidationofAnalyticalprocedure）及原料药降解反应报告。4.6.5研究时间：原料药生产工艺稳定后开始收集相关物质的数据，直至原料药复检期止。当工艺发生变化后，新工艺产品的杂质必须和之前工艺典型产品杂质档案进行比较和分析。4.6.6研究内容4.6.6.1根据原料药含量及相关物质的检测方法、原料药关键起始原料及各步中间体检测方法，确定使用的检测仪器配置、试剂及标准品、测试条件、溶液配制。4.6.6.2根据原料药含量测定方法验证中的方法选择性的研究，确认主峰与已知杂质的保留时间及分离度，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求；对于无已知杂质的原料药，其含量测定方法确定的色谱条件，除分离度外，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求。确认原料药生产工艺过程中从关键起始原料开始，各步中间体在相同的色谱条件，生产过程中的杂质产生情况，确定最终产品中杂质与关键起始原料及各步中间体的对应情况。若采用HPLC方法，则在选择性试验时，应对样品进行DAD检测。4.6.6.3在进行含量选择性试验时，若发现关键起始原料、各步中间体及成品在原料药含量测定的色谱条件下，个别物料无出峰时，则应考虑采用该物料的检测方法对上述关键起始原料、各步中间体及成品进行检测，以确定成品中杂质的原源。4.6.6.4原料药杂质情况的确认根据原料药含量及有关物质检测方法验证报告中对原料药