摘 要随着近几年经济的快速发展，我国已然赶超日本跃居世界第二大经济体，在 此同时，与经济发展相适应的便是我国药品质量的大幅度提升,但依然落后于国 际标准。为了进一步提升药品质量，2012年,药品质量一致性评价工程在我国拉开了 序幕。该“仿制药一致性评价”方法将借鉴日本1998年成功进行的“药品品质再 评价工程”，其评价仿制药药品质量的主要手段是通过比较多个溶出介质中仿制 药与参照药品的溶出曲线。评价仿制药质量通常所采取的方法是通过生物等效试验进行，但由于我国特 殊的市场环境及现状，这一评价方法将会耗费大量的时间、人力、物力，财力以 及社会资源，是我国民众、企业和政府都难以承受的，在执行上难度较大。因而，采用溶出度曲线比较来评价药品质量的一致性，可以相对有效地避免 上述问题。但任何事情都有其两方面，以溶出度曲线为尺度来评价药品质量的一 致性也像是一面双刃剑，在以上优势的同时，相应的也会带来一系列问题，如体 外溶出度结果是否能准确反映体内行为或对于某些药物甚至会发生误判。本文根据几个实例，探讨了几个在溶出曲线的比较中可能遇到的困难，尽管 无法覆盖实际过程中遇到所有问题将，但以此为鉴，有效地解决这些困难，提高 我国药品质量，使企业生产出价廉质优的放心药，是所有人的心愿。关键词：体外溶出度试验；生物等效；药品质量一致性评价The methodology discussion of drug quality evaluation by comparing dissolution profileWith the economic development and the progress of society，China is overtaking Japan to become the worlds second largest economy. Meanwhile, although the drug quality in China isalso made significant improvement, but still fall behind of international standard.To further improve this situation, China has launched the “Drug Quality Conformity Evaluation” program in 2012. The program take Japans “Drug Reevaluation Program” of 1998 as reference, of which the major measures were comparing the dissolution profile in different pH condition between the generic drug and the reference drug to determine their quality.Normally, the quality of generic drug is evaluated by bioequivalence studies in comparison with the referenced drugs. However, based on Chinas current situation, the cost of manpower, material resources and financial resources of carrying out bioequivalence studies would be too high to be acceptable.Thus, comparing dissolution profile to evaluate drug quality is an effective alternative to avoid the problems mentioned above. But on the other hand, using only the in-vitro dissolution methods for evaluation will inevitably come with some concerns, i.e., can the in-vitro results accurately reflect the real in-vivo behavior, or, there might be possibility of wrong judgment end up for some drugs.Based on a few real case studies, the article has discussed several issues which may occurred in the dissolution profile comparison, although impossible to include all the possible issues that might occur, but worthwhile to draw a lesson.Keywords: in-vitro dissolution, bioequivalence, drug quality conformity evaluation目 录摘要i第一章 背景11.1 我国药品行业现状11.2 研究的意义2第二章 基本概念介绍42.1 仿制药42.2 生物等效实验52.3 体外溶出度试验62.4 日本“药品品质再评价”工程82.5 我国药品一致性评价工作方案102.5.1 药品一致性评价的可行性和必要性102.5.2 药品一致性评价的工作流程112.5.3 评价方法12第三章 药品研发中溶出度方法的开发143.1 化学药物的生物学分类143.2 缓释产品溶出度方法的开发153.3 速释产品的溶出度开发203.4 分析23第四章 溶出曲线比较的实际应用254.1 以药物 A 的药物溶出度曲线比较及分析为例254.1.1 药物 A 介绍254.1.2 两种已在美国上市的药品溶出曲线比较264.1.3 分析294.2 以药物 B 的药物溶出度曲线比较及分析为例294.2.1 药物 B 介绍294.2.2 溶出曲线比较304.2.3 分析404.3 以药物 C 的药物溶出度曲线比较及分析为例404.3.1 药物 C 介绍414.3.2 溶出曲线比较414.3.3 分析494.4 一个缓释片剂的溶出线比较与分析504.4.1 产品 D 介绍504.4.2 溶出曲线比较514.4.3 分析56第五章 结论58第六章 讨论59参考文献60致 谢61第一章 背景1.1 我国药品行业现状医药行业多年来在我国国民经济中占有举足轻重的地位，被誉为众多战略新兴 产业的培育摇篮。改革开放以来，随着人民生活水平的提高，逐渐要求更加全面的 医疗保健服务，使得我国医药行业成为公众和政府瞩目的焦点。特别是十一五期间， 医药行业保持了良好的发展态势，取得了十分显著的成绩：产业的整体规模保持高 速增长，医药企业的综合实力明显增强，药品生产的国际化水平进一步提高。正是 在国家对医疗保障和医药创新的不断投入与支持下，我国医药行业得以长期保持稳 定、持续、高速的发展。就药品消费情况而言，受人口数量增长、人口老龄化加快、医保体系逐步健全 等因素的影响，我国药品消费逐年递增，增速之快在全球位居前列并逐渐趋近于美 国，预测表明，2020 年以前我国将有可能超越美国成为全球最大药品消费市场。受 益于政府政策和消费市场的双重驱动，中国医药市场蕴含着巨大的发展潜力。我国医药行业和药品消费市场的发展促进了仿制药的研发与制造，而仿制药对 维护公众健康发挥了重要作用，但是随着医疗卫生改革工作日益深入的开展和公众 对医药产品质量要求的不断增高，我国仿制药中存在的一系列潜在问题不断暴露出9来，例如有些仿制药的质量和被仿制药之间存在较大差距，致使临床疗效在一定程 度上受到影响；以及近年来在我国制药行业中部分仿制药品频频发生的质量问题， 不禁引发业内人士深思：我国的制药行业究竟该采取何种有效手段才能进一步确保 并提升药品质量。此外，由于进口药品质优良，我国每年所进口的药品数量有所增 加，众所周知，尽管进口药在品质方面优于同种国产药，但是价格却高出国产药十 几倍，甚至几十倍，公众在选择时不惜高价也宁可选择品质优良的进口药，如此一 来国内企业面临的竞争压力变得日趋严重。在这种情况下，国内药企只能通过价格 战来占领市场，一味地压缩各类成本，更无力在技术上开展对药品质量提升的研究， 最终导致药品质量下降，造成国产药品劣于进口药这一现状。1.2 研究的意义如上节所述，虽然我国现阶段药品质量与之前相比有了极大的提升，但依然存 在许多问题有待解决，因此，进一步全面提高药品质量，走出低价竞争的恶性循环 成为我国医药行业迫在眉睫的任务。为了尽快解决问题、完成任务，国务院特在国家药品安全十二五规划中明 确提出：“要提高仿制药质量，全面提高仿制药质量水平”，同时药监局在仿制药 质量一致性评价工作方案中明确了具体的工作方法，以期借鉴日本药品品质再评 价工程成功实施的案例，用经济的低成本手段促使我国药品质量向国际水平看齐。 我国药品一致性评价的方法与日本大致相同，都是对比药品在不同溶出介质中的溶 出曲线是否与原研药一致来作为判断药品的质量的手段。药物溶出度实验自上世纪 70 年代以来逐渐被国内外所重视，并确立了其重要地 位。通过近几十年的不断发展，已经开发出转篮法，桨法，往复筒法，流池法，桨 碟法，转筒法，往复架法和小杯法等数种实验装置，其在药品质量控制中有着广泛 使用：如在研发过程中用溶出度实验预测体内与原研药的生物等效，在放大、转移、 变更中用于比较产品的一致性，在生产过程中用于产品的放行，在随后的过程中用 于监测产品的稳定性，可以说溶出度实验贯穿于药品的整个生命周期。鉴于具有广 阔的应用范围，溶出度检测装置在我国各大研发、生产单位及检测机构已普遍使用。溶出度检测仪器的普遍存在使得通过比较溶出曲线确定药品质量具有极大的可 实施性，并具有成本低，时间短，可靠性高等特点，这些特点对于我国药品生产企 业多，药品文号多，质量参差不齐，监管难度大这一复杂现状来说，可以用最小的 代价，得到最大的成果，具有十分现实的意义。虽然如上所述，溶出度检测作为质量控制手段的优点十分明显，但如果作为证 明体内生物等效，却是有一定局限性。口服固体制剂的体内生物等效性实验是证明 仿制药与原研药治疗等效的直接证据，是各国仿制药的申报资料中必不可少的支撑 数据。其中只有少数具有高溶解度、高渗透性的药物，可以用体外溶出度取代生物 等效性试验。这也说明了溶出度曲线相同并不能完全代表体内的生物等效。本文通过对美国 FDA 所发布的 Quality by Design for ANDAs 中溶出度方法开发 的部分进行研究，并对实际药品开发中出现的问题进行分析，提出使用药物溶出度 曲线判断药品质量时可能存在的缺陷，并结合日本“药品品质再评价”工程的实施细 节，探讨有效地避免发生错误判断的方法。第二章 基本概念介绍2.1 仿制药化学制药产业可分