法布里病诊疗指南概述法布里病（Fabry disease）是一种罕见的X连锁遗传性疾病，由于X染色体长臂中段编码-半乳糖苷酶A（-Gal A）的基因突变，导致-半乳糖苷酶A结构和功能异常，使其代谢底物三已糖神经酰胺(Globotriaosylceramide，GL-3）和相关鞘糖脂在全身多个器官内大量堆积所导致的临床综合征。 病因和流行病学 法布里病属于溶酶体蓄积病。正常情况下，人体细胞溶酶体中-半乳糖苷酶可水解神经鞘脂类化合物（绝大部分为三己糖神经酰胺GL-3）末端的-半乳糖残基，而Fabry病患者位于Xq22染色体上编码-半乳糖苷酶A（-Gal A）的GLA基因突变（目前已发现大于800种），导致-Gal A酶功能部分或全部缺失，导致GL-3的降解受阻，进而GL-3在心、肾、肺、眼、脑和皮肤等多种器官的神经及血管等组织细胞溶酶体中堆积，造成相应的缺血、梗死及功能障碍。 确切发病率尚不清楚。国外报道在男性新生儿中发病率为1/110 0001/40 000，国内尚无人群发病统计数据，有报道在终末期肾脏病透析患者中的患病率为0.12。临床表现 Fabry病常表现为多器官、多系统受累，男性重于女性患者。由于-Gal A底物GL-3的沉积是一个渐进的过程，因此Fabry病的临床表现也随着年龄增长而常常累及不同的器官。1.面容 男性患者多在1214岁出现特征性面容，表现为眶上嵴外凸，额部隆起和嘴唇增厚。2.皮肤血管角质瘤 常见于经典型患者，多见于“坐浴区”即脐膝之间的外生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧，凸出皮肤表面的红色斑点。3.神经系统 多数患者会出现周围神经疼痛，表现为足底和手掌难以忍受的烧灼感，并放射到四肢近端，甚至出现痛性痉挛；自主神经受累时表现为少汗或无汗；中枢神经系统受累时多表现为早发的短暂性脑缺血发作或缺血性卒中。4.眼 特征性的表现包括结膜血管迂曲、角膜涡状混浊、晶状体后囊混浊和视网膜血管迂曲，严重者可导致视力降低甚至丧失。常为女性患者就诊的主要原因之一。5.消化道 多在进食后出现恶心、呕吐、腹胀、痉挛性腹痛和腹泻等症状，也可表现为吸收不良或便秘。6.肾脏 早期表现为尿浓缩功能障碍如夜尿增多、多尿和遗尿，随病程进展可逐渐出现蛋白尿，甚至达肾病综合征水平，伴随肾功能损害，多在30岁左右进入终末期肾病。7.心血管系统 可表现为高血压、冠状动脉受累导致的心肌缺血，心脏瓣膜病变和肥厚性心肌病，严重者可表现为心绞痛、心肌梗死和心力衰竭。多为疾病的晚期表现和主要的死亡原因。辅助检查1.实验室检查 早期常规生化检查并无特殊提示。肾脏受累时可出现蛋白尿和肾功能异常，也是很多患者就诊的主要原因。特征性的检查为外周血白细胞、血浆（血清）或培养的皮肤成纤维细胞中-Gal A酶活性降低，血和尿中GL-3水平升高，可临床诊断大部分患者，但确诊需要GLA基因检测。2.影像 影像学缺乏特征性的改变。心脏超声检查可能会提示肥厚性心肌病，主要表现为左心室肥厚，需要结合实验室及病理检查。3.病理 该病可引起肾脏、皮肤、心肌和神经组织内广泛的糖鞘磷脂结晶沉积，相应组织病理学具有特征性改变（详见诊断部分）。诊断 典型的临床、病理表现有重要的提示作用，-Gal A酶活性的检测不但可以提示诊断该病还可以反映和预测疾病的严重程度，GLA相关基因检测是该病诊断的金标准。1.-Gal A酶活性检测 最为简易、快速。可采集外周血白细胞、血浆、血清或培养皮肤成纤维细胞进行检测。半合子经典型男性患者缺乏该酶活性，部分仅心脏受累的男性法布里患者酶活性可在120。经典发病的女性杂合子患者酶可能会是低活性（10）、活性中等降低（2040）或者活性正常。需要注意的是，约30女性患者的酶活性可在正常范围，故该酶活性正常者不能除外该病。2.血和尿GL-3测定 血和尿GL-3检测可作为辅助诊断法布里病的一项生化诊断指标，男性患者血、尿GL-3，血浆脱乙酰基GL-3（lyso-GL3）水平均明显高于健康人。对于诊断困难的女性患者，检测血浆lyso-GL3水平敏感性（82.4）较检测血-Gal A酶活性敏感性（23.5）高。3.病理检查 肾脏、皮肤、心肌和神经组织内广泛的糖鞘磷脂结晶沉积，偏振光下呈双折光的十字形，光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下表现为组织细胞（如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、心肌细胞、神经节细胞细胞以及皮肤汗腺细胞等）胞质内充满嗜锇“髓样小体”。4.基因检测 基因测序作为诊断该病的金标准，但价格昂贵。可提取外周血、头发毛囊或其他组织，提取DNA进行GLA相关基因检测。鉴别诊断 不同脏器受累需要与相应的疾病进行鉴别。如出现蛋白尿和肾功能不全，需与原发性肾小球肾炎或其他继发性肾小球疾病进行鉴别。尿沉渣检查可见有脂质包涵体的细胞超微结构检查，如发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞，镜检尿沉渣常可见内含双折光脂质的泡沫样上皮细胞，此脂质细胞在偏光镜下形似马耳他十字架，对本病具有提示意义，肾脏穿刺组织病理检查能较好鉴别。 心脏受累的患者需与其他原因导致的肥厚性心肌病、淀粉样变、心律失常、心功能不全进行鉴别，免疫固定电泳、心肌活检、相关酶学及GLA基因检测有助于鉴别。周围神经性疼痛需与幼年类风湿关节炎、雷诺综合征和其他原因导致的感觉神经病等鉴别。关节X线检查、免疫指标检查和相关酶学检查有助于鉴别其他疾病。消化道症状需与肠胃炎、消化不良、肠易激综合征和铅中毒等疾病相鉴别，胃肠镜检查、重金属及毒物检测有助于除外相关疾病。 年轻患者出现严重的痛性神经病变或有癫痫、偏瘫、人格与行为改变，伴进行性肾心血管和脑血管的功能障碍，应想到本病，MRI可早期发现脑损害，应及时进行相关酶学及基因检测以确诊。 治疗1.非特异性治疗 针对各脏器受累情况给予相应的对症处理（表27-1）2.特异性治疗 酶替代治疗，即利用基因重组技术体外合成-Gal A替代体内缺陷的酶。适时开始酶替代治疗可减少患者细胞内GL-3的沉积，减轻肢端疼痛、胃肠道症状，改善心肌肥厚，稳定肾功能，进而改善患者的生活质量和预后（表27-2）。目前进入临床的产品有两种。一种是-半乳糖苷酶A（Agalsidase-），另一种是-半乳糖苷酶A（Agalsidase-）。-半乳糖苷酶A 0.2mg/kg，每2周1次，可显著减轻神经痛，提高脑血流速，改善肾功能，但对蛋白尿的影响不肯定。-半乳糖苷酶A 1.0mg/kg，每2周1次，可有效使肾微血管内皮细胞GL-3沉积的消失，同样使心脏、皮肤的微血管内皮细胞GL-3含量也有显著下降，但神经疼痛减轻作用不明显。酶替代疗法用于小儿或杂合子女性的患者的治疗同样安全、有效。目前推荐不论年龄或是否为携带者，只要有临床症状即应开始酶替代治疗，-半乳糖苷酶A0.2mg/kg，每2周1次，或者-半乳糖苷酶A 1.0mg/kg，每2周1次。对已透析或肾移植者也应给予酶替代治疗，可有效改善肾外症状，提高生活质量，更能延缓该病进展。主要药物不良反应为输注反应，表现为皮疹、头痛、腹痛和发热等，甚至出现过敏性休克，通常可经对症治疗而有效缓解。妊娠、哺乳期女性患者和合并严重并发症的患者不建议给予酶替代治疗。表27-1 法布里病患者的非特异性治疗体征/症状非特异性治疗肢体疼痛慢性疼痛避免过度劳累或暴露于诱发因素疼痛危象卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、托吡酯消化道症状少食多餐，可予甲氧氯普胺、H2受体拮抗剂、胃肠动力药物治疗肾脏疾病蛋白尿血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）终末期肾功能衰竭血液或腹膜透析、肾移植不宜选择致病基因携带者的肾脏（多为亲属）作为供肾心脏疾病心绞痛受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、硝酸酯制剂心力衰竭利尿剂、ACEI/ARB、地高辛房、室性心动过速抗心律失常药物、抗凝高度房室阻滞、快慢综合征永久心脏起搏高血压ACEI/ARB、钙通道阻滞剂等神经系统疾病缺血性卒中或者短暂性脑缺血发作（TIA）卒中二级预防药物听力丧失听力辅助皮肤血管角质瘤一般无需特殊处理，如果患者要求，可考虑激光治疗肺部疾病咳嗽、气道堵塞戒烟、支气管扩张剂焦虑抑郁推荐心理治疗，必要时给予抗精神药物表27-2 法布里病开始酶替代治疗的时机法布里病人开始酶替代治疗的时机成人男性（年龄16岁）确诊法布里病儿童及青少年男性出现明显的临床症状时；若无临床症状，则考虑始于1013岁女性（所有年龄）随访监测，若出现明显症状或器官损害进行性加重，包括慢性肢端疼痛常规治疗效果不明显、持续蛋白尿（尿蛋白300mg/24h）、肾小球滤过率（GFR）80ml/min、有明显心脏受累的临床表现，有脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）病史或头颅磁共振成像（MRI）示缺血性改变、慢性胃肠道功能失调、肺部受累等，可考虑酶替代治疗诊疗流程(图27-1) 怀疑法布里病轻度降低20%40%男女检测白细胞或血浆-Gal A酶检测白细胞或血浆-Gal A酶酶正常低正常低不考虑法布里病里病显著降低10%诊断法布里病血浆GL-3、尿GL-3血浆lyso-GL3+组织活检GLA基因检测均正常不考虑法布里病里病诊断法布里病显著降低10%轻度降低20%40%GLA基因异常缩写：GL-3. 三已糖神经酰胺图27-1 法布里病诊疗流程图参考文献1中国法布里病专家协作组.中国法布里病(Fabry病)诊治专家共识.中华医学杂志,2013,93(4):243-247. 2马杰,李雪梅.12例Fabry病患者临床及病理分析.基础医学与临床,2015,35(1):90-94.3Toshinori Yuasa. Fabry disease. J Echocardiogr ,2017,15:151-157.4OUYANG.Clinical significance of plasma globotriaosylsphingosine levels in Chinese patients with Fabry disease. Exp Ther Med,2018,15(4):3733-3742.5Ortiz A, Germain DP.Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients.Mol Genet Metab,2018,123(4):416-427.